Hacia el Cura Funcional: Inicio de TARV Reduce, pero no elimina el reservorio de VIH -

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La carga viral CROI 2015 VIH VIH De marzo de 2015 pacientes Traducciones voluntarias
Inicio de ART Reduce, pero no elimina, el depósito. VIH - Hacia la curación funcional
Hacia la Curación Funcional: Inicio Inmediato de TARV No Impide Formación de Depósito del VIH
Jonathan Li presentando la DÉCIMA-PRIMERA a2015. Foto por Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
La terapia antirretroviral (TARV) aplicada muy rápidamente, después de la infección por VIH, puede limitar el tamaño "reservorio" del virus VIH y provocar la demora del "rebote viral" después de la suspensión del tratamiento, según varias presentaciones en la reciente Conferencia sobre Retrovirus y Opportunistic Infections (CROI 2015) en Seattle, Estados Unidos. Otra investigación ha demostrado que varios biomarcadores pueden predecir quién experimentará un rebote del VIH después de suspender la terapia antirretroviral (TAR). Como a Terapia Antirretroviral (TARV) interrumpe el ciclo de vida del VIH que integra su material genético con el material genético humano, a nivel de los cromosomas de las células huésped, y utiliza la "maquinaria de la célula para producir nuevos virus", poco después de la infección, el VIH crea un depósito latente de su material genético, conocido como: ADN viral Pro en reposo e inactivo o en las células T del cuerpo. Al mismo tiempo que la TERAPIA ANTIRRETROVIRAL puede controlar eficazmente la replicación viral a largo plazo, si se suspenden los medicamentos, el virus pronto restablecerá la infección, presentando así una gran barrera para la erradicación viral.

Tratamiento precoz de los recién nacidos

Recién nacidos
Recién nacidos
Helen Payne, del University College de Londres, presentó las conclusiones del estudio CHER - Niños con VIH y terapia antirretroviral de inicio (ART) - en el que los recién nacidos que contrajeron el VIH por transmisión de madre a hijo fueron asignados aleatoriamente para comenzar inmediatamente la terapia antirretroviral. con una duración de 40 o 96 semanas o el retraso en el inicio del tratamiento hasta que muestren signos de progresión de la enfermedad. CHER inscribió a más de 400 niños con el virus del VIH en Sudáfrica, que tenían menos de 12 semanas de edad y tenían un recuento / porcentaje> 25% al ​​inicio CD43D cell virus - Células T. Como reportado, el estudio concluyó que el primero tenía una reducción del 76% en la mortalidad en comparación con el tratamiento diferido para la terapia antirretroviral. El subestudio actual evaluó a 247 niños que habían estado en el Terapia Antirretroviral (TARV) por un mínimo de 24 semanas con la carga viral plasma suprimido Niños en el grupo de terapia antirretroviral inmediata donde se pasó un promedio de 96 semanas de terapia antirretroviral versus 81 semanas de la misma terapia para los niños en el grupo que terminaron posponiendo el inicio de su tratamiento. Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) cuyas muestras se recolectaron cada 12 semanas, durante un período máximo de casi cinco años. El ADN viral se midió usando una prueba con un límite de detección de 12 copia por 1 PBMC. Los niños que comenzaron la terapia antirretroviral (TAR) temprano y fueron tratados durante 100.000 semanas, tenían un reservorio significativamente más pequeño o un bajo nivel de ADN pro-viral en sus células inmunes, que los niños en el grupo de tratamiento diferido (media 96 frente a 27 copias por 100 PBMCs).
Como era de esperar, el ADN pro-viral aumentó sus niveles cuando los niños interrumpieron sus tratamientos. En la semana 248, el ADN del VIH fue similar entre los niveles iniciales de los niños tratados que interrumpieron el tratamiento a las 40 semanas, los que interrumpieron a las 96 semanas y los que retrasaron el inicio del tratamiento, lo que indica que la ventaja de comenzar la terapia antirretroviral puede perderse después de suspender el tratamiento. El pequeño tamaño del reservorio viral y la probabilidad de obtener un reservorio viral indetectable, lo que no significa que se haya erradicado el VIH, pero que no se pudo encontrar usando las pruebas actuales, se asociaron fuertemente con el inicio de la terapia antirretroviral a una edad más temprana. en terapia antirretroviral, más tiempo acumulado en terapia antirretroviral y mayor duración de la supresión viral. Además, tener un mayor nivel de ADN de citomegalovirus basal (CMV), asociado significativamente con un reservorio más grande de VIH. Sin embargo, la serología (pruebas de anticuerpos VIH positivos o negativos) no fue un predictor significativo del tamaño del reservorio viral.
Lo que es interesante es que otro estudio realizado por investigadores de la Universidad de California en San Diego descubrió que el DBADNA detectable por CMV en PBMCs también fue asociado a una mayor cantidad de ADN del VIH en adultos que iniciaron la terapia antirretroviral durante los primeros momentos de la infección por el VIH. Estos hallazgos sugieren que "la replicación del CMV puede ayudar a mantener el depósito ADN del VIH", concluyeron los investigadores.

JeringaLos investigadores del "CHER" presentaron perfiles más detallados de los cinco hijos que tuvieron una demarcación indetectable del ADN pro viral en al menos una vez durante el período de seguimiento. Cuatro de ellos habían comenzado temprano Terapia Antirretroviral (en la semana 6-7) e interrumpido el tratamiento en la semana 96, mientras que en el quinto el inicio fue pospuesto; (a partir de la semana 14).

Entre los cuatro que comenzaron temprano a TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, dos eran VIH positivos y dos eran VIH negativos. Finalmente, todos los niños que interrumpieron la terapia antirretroviral sufrieron el rebote del VIH. "El inicio temprano de la terapia antirretroviral (TAR) y la supresión virológica sostenida son la clave para reducir el reservorio", concluyeron los investigadores.

"Estos resultados pueden proporcionar información valiosa para posibles intervenciones terapéuticas futuras para reducir el depósito como la vacunación, la activación y el descanso, y el tratamiento de las coinfecciones en el Terapia Antirretroviral de inicio.

De nota, mientras que los recién nacidos en CHER iniciaron el tratamiento precozmente, ellas no ser consideradas como "muy precoces" como aquellos que alcanzaron niveles detectables de ADN del VIH en aquellos que comenzaron la Terapia A en la sexta y séptima semana de edad. En contraste, al "Bebé de Mississipi ", Que fue ampliamente considerado curado antes de experimentar el rebote del VIH después sin haber recibido terapia ARV durante dos años, habiendo comenzado la terapia antirretroviral 30 horas después del nacimiento, Priyanka Uprety de Johns Hopkins y los miembros del equipo que estudiaron al bebé de Mississippi presentaron las conclusiones del ensayo IMPAACT P1030, cuyo objetivo es aprender más sobre el tratamiento de niños infectados por el VIH. Este análisis incluyó a 18 niños infectados perinatalmente (la mitad de las niñas y la mitad de los niños) que comenzaron el tratamiento con terapia antirretroviral con lopinavir / ritonavir basada antes o después de las 6 semanas de edad y al menos una disminución de 2 log en la carga viral en plasma durante 24 semanas o <400 copias / ml durante 48 semanas. La edad promedio a la que se inició la terapia antirretroviral fue de menos de 6 semanas para los cinco niños en el grupo tratado previamente y 11 semanas para los 13 niños en el grupo de tratamiento posterior. Al observar a ambos grupos combinados, el tratamiento de VIH previo al nivel promedio en PBMC de ADN fue de 3,16 log 10 copias por millón de células basales, cayendo a 2,02, 2,06 y 2,12 log10 copias en las semanas 24, 28 y 96, respectivamente. Después de comenzar una terapia antirretroviral, el ADN viral disminuyó más rápido, antes en comparación con el grupo de tratamiento posterior. En general, los niveles basales de ADN / VIH estaban altamente correlacionados con los niveles después de comenzar el tratamiento. f0bd59a2-e274-4364-8a59-5da6c662935d Los investigadores también midieron piezas específicas de ADN viral conocidas como círculos 2-LTR. Estos se detectaron en el 83% de los recién nacidos al inicio del estudio, cayendo al 69% en la semana 24 y al 57% en la semana 48, pero luego aumentaron al 83% en la semana 96. Según el resumen del estudio publicado, los niveles El 2-LTR después del inicio de la terapia antirretroviral fue sustancialmente menor entre los lactantes tratados antes de las seis semanas. "El ADN / VIH excedió la replicación de genomas competentes en todos los períodos de tiempo probados", anotaron. No hubo evidencia de "depuración transcripcional preferencial en células activas combinadas con TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, aunque se detectó ARN ininterrumpido durante 96 semanas". Estos resultados demuestran "un rápido establecimiento de un gran conjunto de células infectadas por VIH-1 [la primera] en los dos meses de vida en infección perinatal ", resumen los investigadores. Estos hallazgos tienen implicaciones para refinar la combinación de la terapia antirretroviral para niños, incluidos los enfoques inmunoterapéuticos, a largo plazo de la remisión ".

Tratamiento precoz de los adultos

Pasando al tratamiento temprano para adultos, Jade Ghosn y sus colegas investigadores con estudios modelados a corto y largo plazo disminuyeron el reservorio de ADN / VIH asociado en las células de los participantes en la cohorte francesa ANRS PRIMO. Este análisis incluyó a 327 personas que comenzaron la TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, basada principalmente en regímenes con inhibidores de la proteasa primaria durante la infección por VIH (mediana 41 días después de la infección) y mantuvieron la supresión viral durante poco más de dos años. Más del 80% eran hombres y la edad promedio era de 36 años. La TERAPIA ANTIRRETROVIRAL se inició después de la infección, el ADN del VIH disminuyó más rápidamente desde el reservorio durante los primeros ocho meses de tratamiento. Los niveles de ADN / VIH han disminuido en -; 0,17; respectivamente, -0,13 y -0,07 log10 copias por cada 1.000.000 de PBMC por mes para aquellos que comenzaron la terapia antirretroviral dentro de los 15 días, un mes y tres meses después de la infección, respectivamente. Después de ocho meses con respecto al tratamiento, el ADN / VIH continuó cayendo, pero con una pendiente menos pronunciada y con una disminución similar en la TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, independientemente de cuándo comenzaron. El modelo predijo que, después de cinco años de tratamiento ininterrumpido, los niveles de ADN / VIH serían significativamente más bajos para las personas que comenzaron la terapia antirretroviral dentro de los 15 días versus tres meses después de la infección (1,62 log10 versus 2,24 log10 copias por 1.000.000. XNUMX PBMC, respectivamente). El estudio "proporciona argumentos sólidos a favor de comenzar la terapia antirretroviral tan pronto como sea posible después del diagnóstico de infección por VIH y, por lo tanto, a favor de la detección temprana", concluyeron los investigadores. (Nota del traductor. Es muy común usar el término detección para referirse a las pruebas de VIH y lo he dejado para tratar de simplificar la frase y la comprensión futura del término) El retorno de los marcadores del virus VIH
La remisión de determinación viral sostenida, o una "cura funcional", requerirá un tratamiento experimental de interrupción, pero esta es una estrategia arriesgada. El VIH casi siempre reaparece, tarde o temprano. Por lo tanto, los investigadores están tratando de encontrar biomarcadores para indicar qué pacientes tendrán un "rebote" del VIH y cuándo, para seleccionar a aquellos con la mejor probabilidad de remisión prolongada. Jonathan Li de la Facultad de Medicina de Harvard y sus colegas analizaron el programa de "recuperación del VIH" en relación con el tamaño del pretratamiento del reservorio viral, incluido el reservorio de células de ADN / VIH latente asociado y el "reservorio" activo de células asociadas con ARN residual "no roto" del VIH y viremia plasmática (> 1 copias / ml). imagen 3d virus
Este grupo de análisis incluyó a 124 participantes en cinco estudios ACTG de interrupción del tratamiento (A5170, A5197, A5068, A5024 y ACTG 371). La mayoría eran hombres, la edad promedio era de 41 años y el recuento medio de CD4 era> 800 células / mm3. Veintiséis personas comenzaron la terapia antirretroviral en la fase aguda o infección temprana, mientras que 104 lo hicieron durante la infección crónica. Aproximadamente la mitad de ellos habían comenzado el tratamiento con un régimen inhibitorio "basado en proteasa" y la otra mitad comenzó con regímenes de ITRNN (aunque ninguno de los primeros grupos comenzó con ITRNN). Solo aquellos que habían logrado la supresión viral sostenida podían suspender sus terapias. No recibieron terapias inmunes antes de suspender la terapia antirretroviral. Los participantes que comenzaron la terapia antirretroviral temprano tuvieron niveles significativamente más bajos de células de ARN asociadas al VIH antes de la interrupción del tratamiento que los tratados durante la infección crónica. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los niveles de células asociadas con el ADN / VIH o la viremia residual. Los niveles no difieren según el tipo de régimen antirretroviral. La mayoría de los participantes tuvieron un rebote viral en la cuarta semana, aunque algunos informaron un tiempo más prolongado. Los tratados anteriores volvieron más tarde, al igual que los tratados con NRTI. Un porcentaje mucho mayor de personas en el grupo temprano en comparación con el grupo de tratamiento crónico todavía tenía supresión viral en la duodécima semana después de suspender el tratamiento (13% frente a 3% usando la carga viral plasmática confirmada > 200copias / ml; 11% vs 4% utilizando una sola medida >1000 copias / ml). Los niveles más altos de ARN del VIH por células asociadas se asociaron significativamente con un tiempo de rebote viral más corto. La proporción con viremia residual detectable fue significativamente mayor entre los participantes con rebote viral tardío (47% se recuperó en 4 semanas, 29% entre 5-8 semanas y 8% si> 8 semanas). Sin embargo, no hubo asociación significativa entre los niveles de ADN / VIH y las células virales en la distribución de rebote. Un pequeño reservorio de VIH activo "puede mediar un retraso en el rebote viral en los participantes tratados durante la infección temprana", concluyeron los investigadores. "La cuantificación de los virus del VIH activos en el reservorio puede proporcionar biomarcadores de eficacia para terapias dirigidas a la terapia antirretroviral libre de remisión". Este estudio presenta "evidencia preliminar de que el número de copias de ARN del VIH en las células y el plasma puede ser el creador del progreso hacia una cura", explicó John Mellors, de la Universidad de Pittsburgh, en una undécima conferencia de prensa. "Si tenemos niveles aún más bajos en las personas, podemos acercarnos a una cura". Un estudio realizado por João Frater de la Universidad de Oxford y sus colegas investigadores del Estudio SPTerapia AntiretroviralAC analizó otros marcadores potenciales que podrían predecir el rebote viral. En SPTerapia AntiretroviralAC 367 participantes se inscribieron dentro de los seis meses posteriores a la seroconversión del VIH. Recibieron terapia antirretroviral al principio durante 12 o 48 semanas, seguido de interrupción del tratamiento o terapia estándar según el recuento de CD4. En el grupo de 48 semanas, el 14% todavía tenía una carga viral indetectable 12 meses después. Además de los niveles de VIH total e integrados con el ADN y las células asociadas con el ARN "no perforado" del VIH, los investigadores buscaron el recuento de células CD4, la relación CD4 / CD8, la carga viral en plasma, las respuestas CD4 y CD8 específicas del VIH Células T (por ELISPOT), marcadores de activación de células T (HLA-DR, CD38, CD25 y CD69), marcadores de agotamiento de células T (PD-1, GAL-3 y TM-3), IL-6 (a marcador de inflamación) y dímero D (un marcador de trastorno de coagulación). T-Zelle - 3d RenderDescubrieron que las personas con un mayor número de células CD4 y CD8 específicas del VIH tenían niveles más bajos de ADN viral, pero esto no se podía usar para predecir el "rebote viral". Al mismo tiempo, varios de los biomarcadores se asociaron con el ADN / VIH en el análisis univariante, solo el recuento de CD4 y la carga viral, CD38 y LAG-3 en las células CD8 y T y el dímero D se mantuvieron significativamente asociados en un análisis multivariante. Hubo un agotamiento de los marcadores (PD-1, GAL-3 y TM-3) en las células CD4 como predictores de rebote viral, pero solo cuando se midieron en el pretratamiento, no en el momento de la interrupción de la terapia antirretroviral. De hecho, ningún otro biomarcador además del ADN / VIH0 / total sirvió como predictor del rebote viral cuando se midió en el momento de la interrupción del tratamiento. En la búsqueda de biomarcadores para ayudar a estratificar a los pacientes tratados durante la infección primaria, “estos datos indican que en la pre-terapia, las mediciones pueden ser informativas y que los marcadores de agotamiento de células T deben incluirse junto con los niveles de ADN del VIH-1. , "Sugerir a los investigadores. "Si el sistema inmune muestra signos de fatiga que se manifiesta por estos tres marcadores después de la represión en la terapia antirretroviral, el grado de agotamiento predice "rebote", mejor explicado. "Si las células dicen" no podemos lidiar con esta infección, la estamos terminando ", son las que tienen un rápido rebote ... Esto sugiere que bloquear estos receptores en la infección por VIH puede mejorar los resultados". Traducido por Claudio Santos de Souza con el apoyo de Babilonia el original El antirretroviral de tratamiento temprano, pero no elimina el VIH reservoir con revisión de Bem Amada M. *. M el 31/03/2015 Liz Highleyman Producido en colaboración con hivandhepatitis.com Publicado en: 24 Marzo de 2015
Nota del editor de Seropositivo Sitio Web: Hablaba aquí con el revisor y ambos concordamos que a veces puede incluso ser éticamente discutible dejar de tratar a una persona, especialmente un bebé, a una molestia con complicaciones que literalmente se transforman en las zonas limítrofes entre la región la vida y la muerte y, sin embargo, como no tenemos poder para cambiar eso, hacemos, y explicitamos eso aquí, que el contenido de la Declaración de Helsinki es literalmente seguido, no importa cuánto dinero tenga que ser invertido para ofrecer, después de la investigación, para los sujetos de la investigación, el mejor tratamiento existente en la faz de la Tierra.

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