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Hacia el Cura Funcional: Inicio de TARV Reduce, pero no elimina el reservorio de VIH -

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La carga viral

Inicio de TARV Reduce, pero no elimina el depósito de VIH - Hacia el Cura Funcional

Hacia la Curación Funcional: Inicio Inmediato de TARV No Impide Formación de Depósito del VIH
Jonathan Li presentando la DÉCIMA-PRIMERA a2015. Foto por Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

La terapia antirretroviral (TARV) aplicada muy rápidamente, después de la infección por VIH, puede limitar el tamaño "reservorio" del virus VIH y provocar la demora del "rebote viral" después de la suspensión del tratamiento, según varias presentaciones en la reciente Conferencia sobre Retrovirus y Opportunistic Infections (CROI 2015) en Seattle, Estados Unidos. Otra investigación mostró que varios biomarcadores pueden predecir quién experimentar el rebote del VIH después de la interrupción Terapia Antirretroviral (TARV).

A medida que el Terapia Antirretroviral (TARV) interrumpe el ciclo de vida del VIH que integra su material genético al material genético humano, a nivel de los cromosomas de las células hospedadoras, y utiliza la "maquinaria de la célula para producir nuevos virus", luego de la infección, el VIH crea un depósito latente de su material genético, conocido como: ADN Pro viral en reposo e inactivo o en las células T del organismo.

Al mismo tiempo que la TERAPIA ANTIRRETROVIRAL puede controlar de forma eficaz la replicación viral a largo plazo, si los medicamentos se descontinúan el virus, en breve, restablece la infección, presentando así una gran barrera para la erradicación viral.

Tratamiento precoz de los recién nacidos

Recién nacidos
Recién nacidos

Helen Payne del University College de Londres presentó las conclusiones del estudio CHER -Cricias con VIH y Inicio Terapia Antirretroviral (TARV) -, en que los recién nacidos que adquirieron el VIH vía transmisión madre-hijo fueron aleatoriamente designados para inicio inmediato de la Terapia Antiretroviral con una duración de 40 o 96 semanas o la demora al inicio del tratamiento hasta que mostraran signos de progresión de la enfermedad.

CHER matriculó más de 400 niños con el VIH en Sudáfrica, que tenían edad inferior a 12 semanas de edad y tenían un recuento / porcentaje> 25% al inicio del estudio CD43D cell virus - Células T. Como reportado, el estudio concluyó que los primeros tuvieron una reducción de mortalidad de 76% en relación al tratamiento diferido de la Terapia Antirretroviral.

El actual sub-estudio evaluó 247 niños que habían sido sobre la Terapia Antirretroviral (TARV) para un mínimo de 24 semanas con carga viral plasmática reprimida. Los niños del grupo de Terapia Antirretroviral inmediata donde se utilizó una media de 96 semanas de terapia antirretroviral versus 81 semanas de la misma terapia para los niños del grupo que acabó de haber aplazado el inicio de su tratamiento.

Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) cuyas muestras fueron recogidas de 12 en 12 semanas, por un período máximo de casi cinco años. El ADN viral se midió utilizando una prueba con un límite de detección de 1 copia por 100.000 PBMC.

Los niños que iniciaron temprano Terapia Antirretroviral (TARV) y fueron tratados por 96 semanas, tenían un depósito significativamente menor, o bajo nivel de ADN pro-viral en sus células inmunológicas, que los niños del grupo de tratamiento diferido (promedio 27 vs 100 copias por 100.000 PBMC).

No sorprendentemente, el ADN pro-viral aumentó sus niveles cuando los niños tuvieron sus tratamientos interrumpidos. En la semana 248, el ADN del VIH fue similar entre los niveles iniciales de niños tratados que pararon el tratamiento en 40 semanas, al de aquellos que pararon en 96 semanas y aquellos que tardaron en iniciar el tratamiento, indicando que la ventaja del inicio terapia antirretroviral puede se pierde tras la interrupción del tratamiento.

El tamaño reducido del depósito viral y la probabilidad de conseguir un depósito viral indetectable, lo que no significa que el VIH fue erradicado y que no se podía encontrar usando pruebas actuales - se asociaron fuertemente al inicio de la terapia antirretroviral con edad más joven en la TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, más tiempo acumulativo sobre la Terapia Antirretroviral y mayor duración de supresión viral. Además, teniendo un mayor nivel de citomegalovirus (CMV) ADN basal, significativamente asociado con un mayor reservorio de VIH. Sin embargo, la serología (probando anticuerpos VIH positivo o negativo) no fue un predictor significativo del tamaño del depósito viral.

Lo que es interesante es que otro estudio realizado por investigadores de la Universidad de California en San Diego descubrió que el DBADNA detectable por CMV en PBMCs también fue asociado a una mayor cantidad de ADN del VIH en adultos que iniciaron la terapia antirretroviral durante los primeros momentos de la infección por el VIH. Estos hallazgos sugieren que "la replicación del CMV puede ayudar a mantener el depósito ADN del VIH", concluyeron los investigadores.

JeringaLos investigadores del "CHER" presentaron perfiles más detallados de los cinco hijos que tuvieron una demarcación indetectable del ADN pro viral en al menos una vez durante el período de seguimiento. Cuatro de ellos habían comenzado temprano Terapia Antirretroviral (en la semana 6-7) e interrumpido el tratamiento en la semana 96, mientras que en el quinto el inicio fue pospuesto; (a partir de la semana 14).

Entre los cuatro que comenzaron temprano a TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, dos eran VIH-positivos y dos eran VIH-negativos. Finalmente, todos los niños que interrumpieron la terapia antirretroviral sufrieron con el VIH rebote.

"El inicio temprano de la Terapia Antirretroviral (TARV) y supresión virológica sostenida son la clave para la reducción del reservorio", los investigadores concluyeron.

"Estos resultados pueden proporcionar información valiosa para posibles intervenciones terapéuticas futuras para reducir el depósito como la vacunación, la activación y el descanso, y el tratamiento de las coinfecciones en el Terapia Antirretroviral de inicio.

De nota, mientras que los recién nacidos en CHER iniciaron el tratamiento precozmente, ellas no ser consideradas como "muy precoces" como aquellos que alcanzaron niveles detectables de ADN del VIH en aquellos que comenzaron la Terapia A en la sexta y séptima semana de edad. En contraste, al "Bebé de Mississipi ", Que fue ampliamente considerado curado antes de experimentar el rebote del VIH después de haber quedado sin terapia ARV por dos años, habiendo iniciado la terapia antirretroviral 30 horas después del nacimiento

Priyanka Uprety de Johns Hopkins y miembros del equipo que estudiaron el bebé de Mississippi presentó las conclusiones del ensayo IMPAACT P1030, que pretende saber más sobre el tratamiento de niños infectados por el VIH.

Este análisis incluyó 18 niños infectados por vía perinatal (mitad de las niñas y la mitad de los niños) que iniciaron el tratamiento con lopinavir / ritonavir Terapia Antirretroviral basada antes o después de 6 semanas de edad y al menos una 2-log disminución de la carga viral plasmática por 24 semanas o <400 copias / ml por 48 semanas.

La media de las edades en que se inició la terapia antirretroviral fue de menos de 6 semanas para los cinco niños en el grupo tratado anteriormente y 11 semanas para los 13 niños del grupo de tratamiento posterior. Mirando a ambos grupos combinados, el promedio pre-nivel de tratamiento del VIH en el ADN PBMC fue de 3,16 registro 10 copias por millones de células basales, cayendo a 2,02, 2,06 y 2,12 log10 copias en las semanas 24, 28 y 96 respectivamente. Después de un inicio TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, el ADN viral disminuyó más rápido, más temprano en comparación con el grupo de tratamiento posterior. En general, los niveles de ADN / VIH basal fueron altamente correlacionados con niveles después del inicio del tratamiento.

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Los investigadores también midieron trozos puntuales de ADN viral conocido como círculos 2-LTR. Estos fueron detectados en 83% de los recién nacidos en el período basal, cayendo a 69% en la semana 24 y 57% en la semana 48, pero luego subiendo a 83% en la semana 96. Según el resumen del estudio publicado, los niveles de 2-LTR después de la Terapia Antirretroviral se iniciaron eran sustancialmente más bajos entre los lactantes tratados antes de las seis semanas.

"El ADN / VIH estaba en exceso de replicación de genomas competentes en todos los períodos de tiempo probados", observaron. No hubo evidencia de "holgura transcripcional preferencial en células activas con combinación TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, aunque RNA no roto ha sido detectado por 96 semanas."

Estos resultados demuestran "un rápido establecimiento de un gran grupo de células infectadas por el VIH-1 [el primero] en los dos meses de vida en la infección perinatal," los investigadores se resumen. Estos hallazgos tienen implicaciones para el refinado de la combinación de la Terapia Antirretroviral para niños, incluso con enfoques inmunoterapéuticos, a largo plazo de la remisión.

Tratamiento precoz de los adultos

Pasando ahora al tratamiento precoz para adultos, Jade Ghosn y sus colegas investigadores con estudios modelados a corto plazo y de largo plazo disminuyeron reservorio ADN / VIH asociados en las células de los participantes en la cohorte francesa ANRS PRIMO.

Este análisis incluyó a 327 personas que iniciaron LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, en su mayoría basadas en esquemas con inhibidores de proteasa primaria durante la infección por el VIH (mediana 41 días después de la infección) y se mantuvo la supresión viral por poco más de dos años. Más de 80% eran del sexo masculino y la edad media era de 36 años.

La TERAPIA ANTIRRETROVIRAL se inició después de la infección, el ADN del VIH disminuyó más rápido del depósito durante los primeros ocho meses en tratamiento. Los niveles de ADN / VIH cayeron por -; 0,17; respectivamente, -0,13 y -0,07 log10 copias por 1.000.000 PBMC por mes para aquellos que comenzaron Terapia Antirretroviral en 15 días, un mes y tres meses después de la infección, respectivamente.

Después de ocho meses en lo que se refiere al tratamiento, el ADN / VIH continuó cayendo, pero con un declive menos empinado y con una disminución similar en la TERAPIA ANTIRRETROVIRAL independientemente de cuándo se iniciaron. El modelo predijo que, después de cinco años de tratamiento ininterrumpido, los niveles de ADN / VIH serían significativamente menores para las personas que iniciaron Terapia Antirretroviral en 15 días frente a los tres meses después de la infección (1,62 log10 vs 2,24 log10 copias por 1.000.000 PBMC, respectivamente).

El estudio "proporciona argumentos fuertes a favor del inicio de la Terapia Antirretroviral en el plazo más breve posible, tras el diagnóstico de la infección por el VIH y, por lo tanto, a favor del cribado precoz," los investigadores concluyeron. (Nota del Traductor. Es muy común el uso del término rastreo para referirse a la prueba de detección del VIH y dejé así para intentar simplificar la frase y la comprensión futura del término)

El retorno de los marcadores del virus VIH

Determinación viral sostenida- remisión - o una "curación funcional" - requerirá tratamiento experimental de interrupción, pero esta es una estrategia arriesgada, El VIH casi siempre resurge, tarde o temprano. Los investigadores están, por lo tanto, en el intento de encontrar biomarcadores para indicar qué pacientes tendrán el "rebote" del VIH y cuando, para seleccionar aquellos con las mejores posibilidades de remisión prolongada.

Jonathan Li de la Escuela de Medicina de Harvard y sus colegas miraron al calendario del "rebote del VIH" en relación al tamaño del pretratamiento del depósito viral, incluyendo el depósito latente de células ADN / VIH asociado y el "depósito" activo de las células asociadas al ARN "no roto" residual del VIH y la viremia plasmática (> 1 copias / ml).

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Este grupo de análisis incluyó 124 participantes de cinco estudios ACTG de interrupción del tratamiento (A5170, A5197, A5068, A5024 y ACTG 371). La mayoría eran hombres, la edad media fue de 41 años y el recuento de CD4 mediana fue> 800 células / mm3.

Veintiséis personas tuvieron inicio TERAPIA ANTIRRETROVIRAL en la fase aguda o infección precoz, mientras que 104 lo hicieron durante la infección crónica. Cerca de la mitad de ellos tuvo el tratamiento iniciado en un esquema inhibidor de "proteasa-basado" y la mitad comenzó sobre la base de regímenes ITRNN- (aunque ninguno de los primeros grupos comenzó ITRNN). Sólo aquellos que habían alcanzado la supresión viral sostenida pudieron tener sus terapias interrumpidas. Ellos no recibieron terapias de base inmune antes de la interrupción TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.

Los participantes que iniciaron precozmente TERAPIA ANTIRRETROVIRAL tenían niveles significativamente menores de las células asociadas RNA del VIH antes de la interrupción del tratamiento que aquellos tratados durante la infección crónica. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los niveles de células asociadas con el ADN / VIH o la viremia residual. Los niveles no difieren según el tipo de régimen antirretroviral.

La mayoría de los participantes presentó rebote viral en la cuarta semana, aunque algunos han tomado un tiempo más largo reportados. Los tratados anteriores volvieron más tarde, como hicieron aquellos tratados con ITRNN. Un porcentaje mucho mayor de las personas en el grupo precoz en comparación con el grupo de tratamiento crónico todavía tenía supresión viral en la segunda semana después de detener el tratamiento (13% vs 3% usando confirmó carga viral plasmática > 200copias / ml; 11% vs 4% utilizando una sola medida >1000 copias / ml).

Los mayores niveles de ARN del VIH por célula-asociados fueron significativamente asociados con menor tiempo de rebote viral. La proporción con viremia residual detectable fue significativamente mayor entre los participantes con retraso en el rebote viral (47% se recupera en 4 semanas, 29% entre 5-8 semanas y 8% si es> 8 semanas). Sin embargo, no hubo asociación significativa entre los niveles de ADN / VIH y las células virales de la distribución de rebote.

Un pequeño reservorio VIH activo "puede mediar un retraso en el rebote viral en participantes tratados durante la infección precoz," los investigadores concluyeron. "La cuantificación del virus VIH activo en el depósito puede proporcionar biomarcadores de eficacia para terapias que apuntan a una TERAPIA ANTIRRETROVIRAL libre de remisión".

Este estudio presenta "pruebas preliminares de que el número de copias de ARN del VIH en las células y en el plasma puede ser el creador del progreso, hacia una cura," John Mellors de la Universidad de Pittsburgh explicó en una décima primera conferencia de prensa. "Si tenemos niveles aún más bajos en las personas, podemos aproximarnos a una cura".

Un estudio realizado por João Frater de la Universidad de Oxford y sus colegas investigadores con el estudio SPTerapia AntiretroviralAC miró a otros potenciales marcadores que pudieran predecir el rebote viral.

En el SPTerapia AntiretroviralAC se inscribieron 367 participantes en el plazo de seis meses a partir de la seroconversión del VIH. Ellos recibieron al principio la terapia antirretroviral para 12 o 48 semanas, seguidas por la interrupción del tratamiento o terapia estándar según el recuento de CD4. En el 48-semana grupo, 14% todavía tenían carga viral indetectable 12 meses más tarde.

Además de los niveles de VIH total e integrados en el ADN y las células asociadas al ARN "no picotado" del VIH, los investigadores buscaron el recuento de células CD4, relación CD4 / CD8, carga viral plasmática, CD-RH CD4 y CD8 las células T (por ELISPOT), los marcadores de activación de las células T (HLA-DR, CD38, CD25 y CD69), los marcadores de las células T de agotamiento (PD-1, GAL-3 y TM-3), IL-6 (uno marcador de inflamación) y D-dímero (un marcador de disturbios de coagulación).

T-Zelle - 3d RenderDescubrieron que las personas con un mayor número de células CD4 y CD8 VIH-específicas las respuestas tenían niveles de ADN viral inferiores, pero este no era capaz de ser usado para predecir el "rebote viral". Al mismo tiempo que varios de los biomarcadores se asociaron con el ADN / VIH en el análisis univariado, sólo el conteo de CD4 y la carga viral, CD38 y LAG-3 en CD8 y las células T y D-dímero permanecieron significativamente asociadas en un análisis multivariado. En las células CD1 como predictores de rebote viral, pero sólo cuando las medidas en el pretratamiento no en el momento de la interrupción de la Terapia Antirretroviral, el agotamiento de los marcadores (PD-3, GAL-3 y TM-4) en las células CD0 como predictores de rebote viral - pero sólo cuando las medidas en el pretratamiento no en el momento de la interrupción de la Terapia Antirretroviral. En realidad, ningún otro biomarcador más allá del ADN / VIHXNUMX / total sirvieron como previsor del rebote viral cuando se mide en el momento de la interrupción del tratamiento.

La búsqueda de biomarcadores para ayudar a estratificar a los pacientes tratados durante la infección primaria, "estos datos indican que en la pre-terapia, las mediciones pueden ser informativas y qué marcadores de extracción de células T deben ser incluidos junto con los niveles de ADN de VIH-1 , Sugieren los investigadores.

"Si el sistema inmunológico muestra signos de cansancio que se manifiesta por esos tres marcadores después de la represión sobre la Terapia Antirretroviral, el grado de agotamiento prevé" rebote ", mejor explicando.

"Si las células dicen" no podemos lidiar con esa infección, estamos cerrando, "son aquellas con el rebote rápido ... Eso sugiere el bloqueo de esos receptores en la infección por el VIH puede mejorar los resultados".

Traducido por Claudio Santos de Souza con Soporte de Tecnología Babilonia el original El antirretroviral de tratamiento temprano, pero no elimina el VIH reservoir con revisión de la Bienamada M. *. M en 31 / 03 / 2015

Liz Highleyman

Producido en colaboración con hivandhepatitis.com

Publicado en: 24 Marzo de 2015

Nota del editor de Seropositivo Sitio Web: Hablaba aquí con el revisor y ambos concordamos que a veces puede incluso ser éticamente discutible dejar de tratar a una persona, especialmente un bebé, a una molestia con complicaciones que literalmente se transforman en las zonas limítrofes entre la región la vida y la muerte y, sin embargo, como no tenemos poder para cambiar eso, hacemos, y explicitamos eso aquí, que el contenido de la Declaración de Helsinki es literalmente seguido, no importa cuánto dinero tenga que ser invertido para ofrecer, después de la investigación, para los sujetos de la investigación, el mejor tratamiento existente en la faz de la Tierra.

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