NIC Vancouver 2015: Objetivos de proliferar en la búsqueda de la búsqueda de la cura del VIH

Los dos días de Simposio en busca de una cura para el VIH/SIDA se convirtieron en un elemento de fijación antes de las conferencias y la reunión de la semana pasada en la Conferencia de la Sociedad de la Sociedad Internacional de la Sociedad de la Información en Vancouver, destacando la más variada gama de enfoques experimentales que nunca en la búsqueda de formas de eliminar el VIH infección del organismo.

[Producido en colaboración con Aidsmap.com]

Kuritzkes_DanielDaniel Kuritzkes de la Escuela de Medicina de Harvard, en su conferencia inaugural, dijo a los delegados que, en cierta medida, la proliferación de diferentes abordajes fue debido al inicio de las desilusiones para la curación. Todavía tenemos una sola persona, Timoteo Ray Brown (el paciente de Berlín) que ha sido curado del VIH; seis otros pacientes con cáncer en el que el mismo tipo de terapia de transplante de células madre había sido tentado murieron - un recordatorio de que un procedimiento tan exigente, como es un trasplante de médula ósea, nunca va a ser un enfoque que pueda ser utilizado en general.

El enfoque principal para la curación en el que los investigadores están trabajando sigue siendo la estrategia llamada "patear y matar". Utiliza estimulantes inmunes para inducir a las células en las que se oculta el VIH latente, las llamadas células de reserva, a salir de sus escondites. La esperanza, entonces, es que solo su activación conduzca al VIH a la muerte por agotamiento, a través de la respuesta inmune natural; si no, el objetivo es hacer de estas células el objetivo de las drogas que las matan. Sin eliminar este reservorio, una pequeña minoría de células capaces de escupir nuevas copias del VIH permanecerán en el cuerpo y los experimentos han demostrado que el VIH puede reaparecer incluso cuando no se puede detectar con el VIH. la carga viral en las pruebas más sensibles, como en el caso de bebe Mississippi.

Una vez que la estrategia patear y matar ganó gran importancia, también hubo decepciones: el delineamiento experimental de los agentes utilizados para revertir la llamada "latencia" viral ciertamente estimuló producción virus por las células - pero sin que de ello resulte en cualquier disminución del tamaño del depósito viral . Esto parece ser debido a la droga elegida - como inhibidores HDAC panobinostat o Romidepsin - hay otros imprevistos y efectos inmunológicos, incluso suprimiendo mucho la actividad de las células CD8 que pueden ser fundamentales para "matar", algo que forma parte del proceso.

Anatomía de una célula animalSin embargo, dijo Kuritzkes por el momento "La inversión de la latencia es condición necesaria, si no condición suficiente para la reducción del reservorio de células infectadas por el VIH." Dijo Kuritzkes al SIDAMAP: "la mayoría de las intervenciones que son susceptibles de eliminar células infectadas requieren que el virus sea visible para el sistema inmunológico. La idea alternativa, que suprime de forma permanente producción viral en células-reservorio "-- - - como en el estudio publicado la semana pasada en el inhibidor de Tat "en el momento que parecen involucrar una píldora supresora de la latencia todos los días en vez de terapia antirretroviral. Eso no es, realmente, una cura.

Controladores post-tratamiento

Otra investigación de cura ha involucrado la investigación de respuestas inmunes en ambos controladores espontáneos de VIH de élite, que mantienen bajas cargas virales y altos conteos de VIH. CD4 cuando se forma la aparición de su infección, y los denominados "controladores posteriores al tratamiento", como los miembros del Viscont Cohorte, que inician la terapia del VIH precozmente pero después administran el control viral por largos períodos sin tratamiento. Estos casos son fascinantes para los investigadores, ellos imitan la "cura funcional" del VIH, que es uno de los objetivos de investigación para la curación. Un simposio sobre curación oyó hablar en otro caso, esta vez de una joven mujer ahora con 18 años que tiene mantenido la carga viral bajo control durante los últimos doce años.

Por definición, sin embargo, la mayoría de las personas con VIH no pueden llegar a ser controlador de tratamiento posterior, ya que, en general, los conductores son personas que inician un tratamiento temprano, y aún así probablemente tendrían que desarrollar una respuesta inmune específica para el VIH posiblemente algo más fácil de inducir vacuna preventiva que con los tratamientos después de la infección.

Evite latencia

Las células y virus en la sangre rojas, rendición 3DPor estas razones, mientras que el simposio incluyó presentaciones sobre romidepsin y otras drogas destinadas a revertir la latencia como ingenol - un pariente del reversor latencia prostratin - hubo más emoción sobre las drogas que tenía el objetivo de evitar que las células se tornen quiescentes (durmientes) y nunca entren en la fase de latencia.

Lo que implica inhibir la actividad de los promotores de latencia, tales como la proteína celular PD-1, que corta las células T activadas, haciéndolas invisibles al sistema inmunológico. PD-1 no es la única promotora latencia, y Colleen McGary de la Universidad de Emory propuso utilizar drogas que bloquean las PD-1 y otro promotor de latencia llamado CTLA-4 (CD152) para evitar la latencia, ya que las células que expresan ambos los receptores son mucho más eficientes en el sentido de incorporar el ARN del VIH en relación a aquellos que expresan uno o ninguno de los receptores. Un bloqueador de la CTLA-4, ipilimumab, ya está siendo utilizado para el melanoma. Sin embargo, el PD-1, en particular, es una proteína omnipresente en el sistema inmune y las drogas que bloquean su actividad se han revelado bastante tóxicas cuando se utilizan en la investigación sobre el cáncer.

  1. Otra meta es una proteína celular llamada SAMHDI, que ya es blanco de una droga anti-leucemia llamada dasatinib. José Alaci del Instituto de Salud Carlos III de España dijo al congreso que SAMDHI reduce la división celular y, en células T, reduce la capacidad de las mismas en producir nuevos virus; sin embargo, generalmente funciona sólo durante una pequeña parte del ciclo inmunológico y, a continuación, es el ciclo fosforilado, o se vuelve inerte.[Nota del traductor: Busqué por el verfo fosforilado y encontré la siguiente definición: fosforilar es añadir un grupo fosfato a una proteína que resulta en un mecanismo regulador importante mediante la activación o desactivación de una función biológica] Daatinib interrumpe esta fosforilación y mantiene la actividad de SAMHDI, lo que significa que impide que la transcripción viral ocurra dentro de la célula, lo que sugiere que puede actuar como un inhibidor de la transcriptasa inversa, pero éste actúa sobre la respuesta celular contra el VIH .

Recoger las células infectadas con los anticuerpos ...

Sarampión celular - Microbiología vista detallada

Así como impedir que las células entre en latencia, también tenemos la necesidad de una mejor forma para que el sistema inmunológico reconozca y mate las células reservadas de las personas infectadas con el VIH que se ven fuera del escondrijo. Sólo una pequeña minoría de células reservadas nunca se despierta y comienzan a producir toda la replicación de virus capaces de que se llaman "eventos de reactivación". Un póster en el simposio de investigadores de la curación en la Universidad de Nueva Gales del Sur se estima que hay en promedio un "evento de reactivación" en las células reservadas de VIH infectadas a cada 5 a 8 días, aunque bajo terapia antirretroviral eficaz nunca se convierten en un evento generador de "infección verdadera" que resulte en "viremia detectable". Cada evento de reactivación es literalmente iniciado y terminado por una sola célula, los investigadores dijeron al SIDAMAP que el período de tiempo medio que un depósito CELULAR individual permanece quiescente antes de que tenga 50% de probabilidad de reactivación es de aproximadamente 17.000 años.

Marcus Altfeld, de la Facultad de Medicina de Harvard, hizo una presentación interesante en la que describió las diferentes etapas de la reproducción del VIH, que recientemente estimuló las células reservorias. Como se mencionó, la activación completa es bastante rara. Las células pueden estar enviando partículas virales orientadas hacia la inmunización pasiva con el uso de anticuerpos monoclonales, y John Mascola, del Instituto Nacional de Salud de EE. UU., Dijo que los anticuerpos que tratan el cáncer de piel ya habían sido diseñados para tener mediovida en la sangre por más de 6 meses.

Mano con jeringaEsto no sería una cura contra el virus del VIH, por supuesto. Para mantener los niveles de anticuerpos en la sangre necesarios para que una vacuna terapéutica estimule la producción de anticuerpos neutralizantes y el problema con los anticuerpos para el VIH es que siempre han sido específicos para sólo una sola cepa del virus. Mascola dijo que la mayoría de los anticuerpos ampliamente neutralizantes ahora son capaces de destruir 90% de las cepas virales o marcar las células para la destrucción que realizarlo. Al mismo tiempo que XNXX% de las cepas que escapara serían suficientes para "revertir la curación", describió el desarrollo de los nuevos anticuerpos "bispecific" [Nota del traductor: lo más cerca que podía llegar a este término era "biespecífico y no encontró la palabra fuera del contexto científico y ser más objetivo, que sólo se encuentra dentro de los sitios que hacen referencia a esta entrada. Es bi lo más específico hasta que pueda encontrar algo para que lo sustituya; Sin embargo, la continuidad del texto parece legitimar la expresión] que puede coincidir con 2, cada uno con la capacidad 90% de neutralización, en una molécula, o puede combinar una neutralización viral con un anticuerpo neutralizante para atraer a las células CD8 para venir a atacar a la célula infectada, destruyéndolo, y con ella, el virus .

... y con las células CD8 ...

La mayoría de las células reservorias producen proteínas virales o secuencias de ARN virales sin generar nunca el ensamblaje completo del virus. Sin embargo, exhiben "epítopos" o pequeños extractos de proteínas virales en su superficie que actúan como alertas de socorro para atraer las células CD8 que destruyen las células infectadas. Nuevamente, el problema con las respuestas de las células CD8 del VIH, como la respuesta de anticuerpos, es que el virus puede mutar y evadir la acción. Pero las vacunas terapéuticas de amplio espectro que son altamente represivas después de ART (Terapia antirretroviral) ha reducido la carga viral lo más posible, y es de esperarse, y está preparada para detectar eventos de reactivación celular tan eficientes que podrían detectarse antes de que el VIH tenga la oportunidad de escapar de la vigilancia inmunológica. .

Sarah Fidler del consorcio de investigación de sanación del REINO UNIDO CHERUB describió un estudio en el que dos otras vacunas inductoras del CD8 se dan en la 24ª y 32 semanas después del inicio de la TARV. Otra vacuna que podría ser útil en este contexto es la vacuna basada en el cito-viróvirus, CMV, que causó una gran agitación en el último año con su aparente capacidad de traer una cura funcional o incluso cura completa en monos.Pruebas 1 fase están en marcha en los seres humanos.

Otra forma de evitar que el virus escapa de la vigilancia inmunológica es la de provocar una reacción inmune a las partes del virus que son altamente "conservadas" - las piezas que el virus no puede sufrir mutaciones sin que el virus se mutil. En el VIH estas áreas generalmente se mantienen ocultas bien "fuera del campo de visión" del sistema inmune. Cuando el VIH se une a la molécula CD4 en las células, sin embargo, la proteína gp160 que hace el trabajo de fijación al CD4 tiene que cambiar de forma para exponer una parte altamente conservada de la proteína de fusión gp41 por un tiempo muy corto. Los anticuerpos ampliamente neutralizantes, "las puntas" pueden llegar y adjuntarse a esta área preservada; en los primeros días del SIDA, las proteínas solubles del CD4 se utilizaron experimentalmente en un intento de forzar ese cambio conformacional de gp160. Andres Finzi de la McGill University describió una nueva pequeña molécula CD4 análoga llamada JP-III-48 que, a diferencia de los CD4 solubles, podría ser una píldora oral. Con la congestión se abrirá la molécula gp160 y se expondrán los fragmentos conservados para las células CD8 patrulla y así disminuir el tamaño del depósito.

Las células asesinas son glóbulos blancos del sistema inmunológico que tiene la función de matar a las células enfermas, tales como el cáncer, por ejemplo, o para marcar ellos son exteminadas por otros antígenos. También se sabe que las células T asesinas (T-Assssinas)
Las células asesinas son glóbulos blancos del sistema inmunológico que tiene la función de matar a las células enfermas, tales como el cáncer, por ejemplo, o marcarlos para que sean exterminados por otros antígenos. También se sabe que las células T-Killers (T-asesinas)

... y con células "Natural Killers"

Uno de los desafíos más difíciles de la investigación de curación es encontrar maneras de dirigir la atención del sistema inmunológico a las células rápidamente, desde la fase inicial de un evento de reactivación. En este momento están empezando a transcribir ADN pro-viral integrado en pedazos de ARN que son cortados o enmendados. Estas partículas de RNA enmendadas servirán entonces como los modelos de componentes virales individuales. Las personas con las células que contienen grandes cantidades de ARN del VIH no divididas son menos susceptibles de sufrir eventos de reactivación que las personas cuyas células contienen partes enmendadas ADN. Como la proteína Tat es absolutamente esencial en el proceso que las enmiendas ADN del VIH que el anuncio hecho la semana pasada de una pequeña molécula inhibidora de la proteína Tat fue particularmente interesante.

Sin embargo, esta no es la única proteína del virus del VIH que podría ser destinada a evitar que las células reservadas superen esta fase. Las células comienzan a producir RNA exhiben "proteínas de estrés" en su superficie, lo que, aunque no es claramente externo y, por consiguiente, atrae una respuesta inmune celular, atrae, también, la atención del sistema inmunológico innato - el evolutivamente más antiguo , menos selectivo, pero con una respuesta inmune más fuerte y más rápida.

Estas proteínas de estrés se unen a un receptor celular llamado NKG2D, que es presentado por células naturales de asesino, las tropas de choque del sistema inmune innato. El VIH, sin embargo, posee una proteína llamada nef, cuya una de sus atribuciones es reprimir la expresión de proteínas de estrés que atraen a las células natural killer. Una pequeña molécula inhibidora de Nef, o una vacuna anti-NEF, puede bloquear la actividad del nef, aumentando la expresión de proteínas de estrés celular, y generar una respuesta inmune innata capaz de atacar las células del depósito en fase muy precoz de la actividad.

Se busca a las células inmunes del VIH

Por último, hay la opción de usar terapia genética para intentar repoblar el sistema inmunológico con células en las que falta el VIH el (los) receptor (s) necesario (s) para la replicación -en particular el receptor CCR5 utilizado por la mayoría de los virus transmitidos. Esta fue la base de la cura de Timothy Brown: su nuevo conjunto de células de la médula ósea vino de un donante al que le faltaba, naturalmente, el receptor CCR5. Se nota, otra vez, que se hicieron seis intentos de repetir el proceso y todas llevaron a la muerte.

Los enfoques usando las células CD4 del propio individuo que tienen los genes su receptor CCR5 retirados y luego se reincorporan al paciente sin pasar por la etapa drástica de borrar todo su sistema inmunológico en primer lugar y fueron entre los primeros experimentos de curación realizados en seres humanos. Matt Sharp, fue uno de los primeros voluntarios en este estudio sobre la cura y este [estudio] fue descrito como el con los beneficios más duraderos - pocos efectos colaterales, y un largo impulso en el desarrollo de células CD4.

Uno de los problemas con la exclusión de receptor CCR5 en las células inmunes es que el VIH puede utilizar otro receptor CXCR4, y de hecho los virus que utilizan receptores CXCR4- han aparecido en al menos uno de los experimentos fallidos que intentó reproducir la curación Tim Brown el paciente Berlín. Desafortunadamente, mientras que las personas sin CCR5 pueden permanecer en buen estado de salud, CXCR4 es parte mucho más esencial del sistema inmune, y bloqueadores CXCR4 utilizados como tratamientos para el VIH falló debido a la toxicidad inaceptable.

Sin embargo, un equipo de la Universidad de Pensilvania logró con ingeniería celular en células CD4 que pasaron a cargar en su superficie un péptido fundido, que es como un collar, una combinación de parte de la proteína de fusión gp41 del VIH con los receptores CXCR4 o receptores CCR5. Las células que expresan este péptido fundido son como si les faltaren los receptores CCR5 y / o receptores CXCR4 y, por lo tanto, resistentes a la infección por el VIH.

Mantener la cura del VIH como una prioridad

Esta es sólo una pequeña muestra de las numerosas estrategias de curación y las metas de drogas explotadas durante la 2 día del Taller de curación. Hay otras dos vacunas terapéuticas que se experimentan en monos, y ambas son prometedoras en el campo de respuestas inmunológicas. Hay, también, muchas experiencias en microbios en la inducción celular tratando de la vulnerabilidad celular a la infección y estudios sobre la latencia. Se han descrito varias otras metas sobre las drogas y las vacunas prometedoras.

Lo que falta en este año sería un solo avance significativo o una orientación de la investigación por la curación: La investigación de la curación se encuentra en la fase de llevar a hechos muy prometedores, pero carece de una fuerte señal que indique que de una variedad de estrategias, había una en el camino de la curación. Con toda probabilidad, como Marcus Altfeld recordó al principio del simposio, tenemos una combinación de enfoques. Sharp dijo al congreso que ahora no era "el tiempo para apresurar una decisión sobre cualquier enfoque individual de sanación."

Añadió que era esencial incluir la investigación para la curación en cualquier discusión del término SIDA. Él estaba preocupado, y él lo dijo, que las conversaciones recientes sobre acceso al tratamiento, el tratamiento como la prevención y profilaxis pre-exposición (PREP), y la no mención objetivos como 90-90 90-.

Curar el VIH es lo que no quiere ver salir de la agenda, o ir fuera de la lista de prioridades de los financiadores. Mientras que la reducción de la incidencia del VIH en lugares tan diversos como San Francisco y Botsuana son bienvenidos, Sharp añade: sólo la curación, así como el tratamiento y la prevención del VIH es lo que realmente puede traer un fin a la epidemia.

"¿Cómo podemos terminar la epidemia de SIDA, sin cura?" Él preguntó.

Escrito por Gus Cairns, en una acción conjunta de Aidsmap y el VIH y Hepatites.Com fue publicado en línea desde el viernes, día de julio 31 2015

Traducido del original en Inglés: NIC 2015: Objetivos proliferan en la curación de Investigación del VIH por Claudio Souza y revisado por Mara Macedo en agosto 05 2015

Referencia

Hacia el VIH Cure 2015 y Simposio. Vancouver, julio 18-19, 2015.

Presentaciones están disponibles en www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium. El programa del simposio está disponible enwww.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf

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