Los nuevos fármacos antirretrovirales, nuevas formulaciones y nuevas estrategias para tratar el VIH

Como profilaxis pre-exposición (PrEP) Y tratamiento como prevención acaparó los titulares en Conferencia 8º sobre patogénesis, tratamiento y prevención del VIH Sociedad Internacional de SIDA en Vancouver, una sesión sobre "ART: nuevos fármacos y nuevas estrategias" no llena el auditorio a pleno rendimiento, como lo ha hecho muchas veces en el pasado.

Sin embargo, la sesión proporciona algunas prometedoras noticias sobre nuevos medicamentos contra el VIH / SIDA que vienen a través de buenas nuevas para las personas que viven con el VIH, una nueva versión de una droga que mejora la seguridad sin comprometer la eficacia, y un potencial nuevo uso para medicamentos existentes.

El inhibidor de la maduración del VIH BMS-955176

CareyHwang-IMG_0179-sq500-2-150x150Carey Hwang, MD, PhD, de Bristol-Myers Squibb presentó en un fármaco experimental conocido ahora como el VIH BMS-955176, demostrando que se suprime la carga viral tan efectivamente como los medicamentos antirretrovirales utilizados ya en el mercado (resumen TUAB0106LB).

BMS-955176 es una inhibidor de la maduración que impide al VIH producir el complejo de "polyproteinas" que son cortadas por enzimas de proteasa y montados en nuevas partículas de virus. Si la propuesta es aprobada, BMS-955176 sería la primera terapia anti-VIH / SIDA para el trabajo de prevención del virus, maduración y liberación de células infectadas. BMS-955176, en combinación con un inhibidor de proteasa, puede ser una nueva opción para las personas que no toleran o son resistentes a los nucleótidos o los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (INTR).

Hwang's team realizó un estudio pequeño del tipo Fase 2 de BMS-955176 utilizado en combinación con inhibidores de proteasa del VIH atazanavir (Reyataz). Este estudio incluyó 28 pacientes VIH-positivos adultos que fueron asignados aleatoriamente para tomar BMS-955176 a dosis orales de 40 o 80 mg una vez al día potenciados por atazanavir o no potenciados durante 28 días. El grupo control recibió tratamiento estándar utilizando tenofovir / emtricitabina (Truvada) más la potenciación del atazanavir.

Ciclo de vida del VIH
En general, este gráfico muestra el ciclo de vida del VIH y pnto de "maduración" del virión

BMS-955176 tiene una vida media larga en el cuerpo, de modo que los participantes necesitaron tomar una dosis al día. BMS-955176 funcionó bien para evitar la replicación viral de RNA del VIH cuya cuenta cayó rápidamente en todos los brazos de tratamiento. El día después de la última dosis, las reducciones máximas de la carga viral fueron similares en los tres brazos del estudio con el BMS-955176 (-1,86 a -2.23 log) y el brazo con el uso de Truvada (-2.22 log).

El tratamiento de corta duración con BMS-955176 fue seguro y bien tolerado, sin eventos adversos graves o abandono del estudio por este motivo. La mayoría de las personas que usaron atazanavir como potenciadores tuvieron elevaciones bilirrubina (un conocido efecto secundario de atazanavir), pero esta ocurrió en sólo dos personas usando BMS-955176 no potenciados con atazanavir.

Bristol-Myers Squibb anunció que un par de estudios Fase 2b de BMS-955176 se iniciaron este año, uno para las personas no tratadas anteriormente y el otro explorando un ITRN y un potencializador en el esquema para el tratamiento de personas con experiencia. Si la seguridad y la eficacia de la droga se confirman en estudios más amplios, BMS-955176 puede convertirse en una importante opción de tratamiento para las personas que han desarrollado una extensa resistencia a los medicamentos contra el VIH / SIDA.

Nuevo NNRTI Doravirine

Otro estudio mostró que Doravirine, de la próxima generación de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITRNN) de Merck, fue tan eficaz como los ITRNN más viejos para suprimir el VIH, pero produjo menos efectos secundarios relacionados con la droga.

ITRNN generalmente son eficaces, fáciles de usar, y bien adecuado para el tratamiento del VIH en las personas que comienzan el tratamiento. Pero el Efavirenz muchas veces provoca efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, tales como mareos y sueños anormales, de forma que ya no es recomendado para la primera línea TARV en las directrices actuales. [Nota del traductor: Por engaño tomé una dosis de él y vi que la marea, como decía una vieja amiga, llena con el Efavirenz]

JoseGatell-IMG_0127-sharp-sq500-150x150José Gatell, MD, PhD de la Universidad de Barcelona relató los resultados más recientes de un estudio en curso comparando Doravirine con Efavirenz, ambos tomados una vez al día, para personas con VIH no tratadas con anterioridadresumen TUAB0104).

Gatell relató las conclusiones de un análisis de los participantes que fueron asignados al azar para tomar 100 mg de Doravirine o Efavirenz, ambos con Truvada, por 48 semanas.

En el tratamiento, en general, las tasas de respuesta fueron comparables en los dos grupos, con 73% de las personas que toman Doravirine y 72% de las personas que el Efavirenz tiene carga viral por debajo de 40 copias / ml (indetectable por los patrones) en 24 semanas , y 89% y 87% teniendo recuento viral debajo de 200 copias por ml respectivamente. Las ganancias en el recuento de células CD4 también fueron similares (154 y 146 células / mm3).

Oh, para las tasas de respuesta en función de pretratamiento y niveles virales, más de 90% de las personas que toman el medicamento tenía RNA se vieron en recuentos debajo de 200 copias en la 24 semana, independientemente de que comenzaron con una baja o alta carga viral . Pero el hecho es que las personas que iniciaron con un alto nivel fueron menos propensas a caer por debajo de los límites de cuarenta copias del RNA viral por ml de sangre. Gatell observó que la carga viral aún estaba cayendo en la 24 semana, sugiriendo que aquellos con mayor nivel de virus probablemente todavía no tuvieron suficiente tiempo para quedarse por debajo del límite inferior a lo detectable.

Volviendo a la seguridad y tolerabilidad, las personas tomando Doravirine demostró la probabilidad de interrumpir el tratamiento por cualquier motivo fueron alrededor de 50%, con una diferencia de la tasa de abandono debido a eventos adversos en la comparación Doravirine / Efavirenz (0,9% vs 5,6% respectivamente ).

La mayoría de las personas tratadas con Doravirine reportaron efectos colaterales neuropsiquiátricos cuando se compara con las personas que usan Efavirenz, siendo el más común de mareo (9% vs 28%), sueños anormales (7% vs 18%), y las pesadillas (7% vs 8%). La depresión fue un síntoma que resultó, en el uso de Doravirine, como una intercurrencia de 50% de lo que usualmente ocurre entre las personas que toman Efavirenz (3% vs 6%), pero los números fueron irrelevantes.

Un gran estudio de Fase 3 con Doravirine ahora está en marcha, de acuerdo con Gatell.

TDF cambiar el TAF

El Tenofovir Disoproxil Fumarato o TDF (Viread) de Gilead Sciences es uno de los medicamentos antirretrovirales más ampliamente utilizados. Se trata de un componente de Truvada y utilizado para el tratamiento del VIH y la PrEP en un esquema de comprimido único, Atripla, Complera y Stribild. Aunque generalmente se considera seguro y bien tolerado, puede causar la pérdida de hueso más rápidamente después del inicio del tratamiento y conduce a problemas renales en personas sensibles.

TAF es una nueva "pro-droga" que proporciona el agente activo (tenofovir difosfato) a las células con más eficiencia, lo que significa que las personas pueden tomar dosis muy bajas y tendrán menores concentraciones de la droga en su sangre y en sus riñones, huesos y otros órganos y tejidos.

Dos ensayos clínicos fase 3, presentados en la edición de este año de la Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas (el enlace a seguir ya es para la CROI 2016) mostraron que TAF es tan eficaz como TDF en las personas sin tratamiento anterior, pero tiene menos efectos negativos en los riñones y los huesos en comparación con la versión actual.

TonyMills-IMG_0031-sq500-150x150En la conferencia de la IAS, Tony Mills, MD de California del Sur, y otros médicos del grupo de Los Ángeles presentaron las conclusiones de otro estudio Fase 3 visto en el tratamiento de personas experimentadas que cambiaron de la antigua a la nueva formulación del tenofovir (resumen TUAB0102).

Este estudio incluyó 1.436 pacientes VIH-positivos, personas con función renal normal que tenían carga viral indetectable con TDF TARV conteniendo esquemas (Stribild, Atripla, o potenciados por Atazanavir más Truvada).

Los participantes fueron designados aleatoriamente para permanecer en su régimen actual o cambiar a un nuevo esquema de comprimido único, conteniendo TAF, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir, básicamente una nueva versión de Stribild con TAF en lugar de la TDF.

En el estudio los participantes tenían una tasa estimada de filtración glomerular (FGe) -una medida de la función renal 107 ml / min (más 90 generalmente se considera normal) y sobre 10% fueron leves o moderadas proteinuria (proteína en la orina).

Ambos tratamientos fueron altamente eficaces. Después de semanas 48, 97% de las personas que cambiaron a la TAF y 93% que se quedó con sus esquemas actuales tenían una carga viral indetectable, una diferencia significativa a favor del TAF.

La seguridad y la tolerabilidad globales fueron buenas en ambos grupos de tratamiento, con pocas personas abandonando la terapia debido a eventos adversos (0,9% en el grupo TAF y 2,5% en el grupo TDF - el equivalente a 1 / 3 en la comparación entre los dos subconjuntos de desistiendo en beneficio del TAF). Mientras que la mayoría de los tipos de efectos colaterales y anormalidades de laboratorio encontrados fueron similares en ambos grupos y, hay algunas diferencias importantes relacionadas con la función renal y la salud ósea.

Las personas que cambiaron a la TAF presentaron mejoras en los marcadores de la función renal al mismo tiempo que los que se mantuvieron en el TDF empeoraron. Densidad mineral ósea (DMO) de la columna vertebral y la cadera subieron en el brazo del TAF y cayó entre aquellos en el brazo con el TDF. Las personas que se trasladaron a la TAF también vieron mejoras significativas en la osteopenia u osteoporosis.

Especialmente para las mujeres y otras personas en riesgo de pérdida ósea, o para las personas en riesgo para problemas con la función renal, la TAF proporciona una gran nueva opción, "Mills dijo.

En un informe, Samir Gupta, MD, de la Universidad de Indiana, quien presentó los resultados de una fase 3 curso TAF en las personas con pre-existente deterioro leve o moderado de la función renal (resumen TUAB0103).

Este análisis incluyó a 242 personas con supresión viral estable. Cerca de 80% eran hombres, alrededor de 18% eran negros, y la edad media era de 58 años. Muchos tenían factores de riesgo para la enfermedad renal, que incluyen la presión arterial alta y la diabetes. En el inicio del estudio no tenían compromiso renal de leve a moderado con eGFR variando de 30 a 69 ml / min.

En el presente estudio, los participantes pasaron de esquemas existentes que podrían contener TDF o no, pasar al squema terapéutico de única píldora FAT utilizada en el estudio anterior; antes del intercambio, 65% estaban involucrados en esquemas terapéuticos que contenían TDF.

Entre las personas que cambiaron de esquemas terapéuticos que contenían TDF- para TAF, hubo mejoras que fueron significativas y, a veces grandes mejoras en varias medidas de la proteinuria (altos niveles de proteína en la orina). La proporción de participantes con proteinuria clínicamente significativa disminuyó de 47% a 13%. Pero los cambios fueron pequeños y no estadísticamente significativos para aquellos que cambiaron de esquemas terapéuticos que contenían TDF para esquemas terapéuticos que contenían TAF.

Una vez más, las personas que han cambiado de esquemas terapéuticos que contienen TDF, para esquemas terapéuticos que contienen la TAF han visto aumentos significativos de la densidad ósea; en promedio (+ XNXX) en la columna vertebral y (+ 2.95%) en la cadera en estudios de 1.85 semanas. Pero no hubo cambios significativos entre los de no TDF combinados.

Los datos de estas 48 semanas soportan la seguridad renal y el hueso en el esquema de una sola píldora una vez al día, un [FAT co-formulación] para adultos con VIH y afección renal, "concluimos investigadores.

Con base en las conclusiones del estudio, Gileade, pidió la Food and Drug Administration (FDA) para aprobar la nueva versión del TAF Stribild, con una decisión esperada para noviembre. La empresa también ha solicitado la aprobación de un TAF doble coformulación que sustituirá a Truvada, que está desarrollando otros dos esquemas de píldora única TAF, una que contiene rilpivirine (Edurant) y los otros darunavir (Prezista). Un estudio Stand-alone (monoterapia) TAF también se está desarrollando como un tratamiento para la hepatitis B.

El Raltegavir durante el embarazo

Otro informe durante esta sesión mostró que la combinación de TARV que contiene el inhibidor de integrasa raltegravir (Isentress) puede ser una opción atractiva para el tratamiento de mujeres embarazadas con VIH y, potencialmente, para evitar la transmisión del VIH de madre a hijo.

Es bien sabido que prescribir antirretrovirales a las embarazadas y recién nacidos pueden reducir drásticamente el riesgo de transmisión del VIH. Las drogas más antiguas como la zidovudina (AZT o retrovir), nevirapina (Viramune), y lopinavir / ritonavir (Kaletra) tienen el mayor número de datos sobre el uso durante el embarazo, pero las nuevas drogas pueden ser mejor toleradas y más fáciles de tomar .

FatimaKakkar-IMG_0155-sq500-150x150Fátima Kakkar, MD, MPH en la Universidad de Montreal que presentó resultados de una serie de casos de recién nacidos de madres tratadas con raltegravir durante el embarazo. (resumen TUAB0105).

Las directrices actuales de tratamiento generalmente recomiendan que las gestantes deben recibir el mismo tipo de TARV como otros adultos con VIH, pero las orientaciones de los Estados Unidos consideran que el raltegravir es una opción "alternativa", porque menos se sabe sobre su uso durante el embarazo. El raltegravir se muestra como FDA en la categoría C, significa que los datos procedentes de estudios con animales sugieren que pueden tener un efecto adverso en el feto (en un estudio en conejos crecieron brotes expuestos creció nervios extra), pero no se realizaron estudios adecuados en seres humanos.

Sin embargo, el raltegravir se ha utilizado en casos excepcionales para evitar la transmisión vertical (de madre a hijo), dijo Kakkar. Esto puede ser particularmente beneficioso para las mujeres con VIH que presentan retrasos terapéuticos durante el embarazo y que necesitan bajar rápidamente sus cargas virales víricas antes del parto o para mujeres que viven la experiencia de la falla terapéutica durante el embarazo o que el virus de la resistencia a la terapia en uso durante el embarazo.

Este análisis incluyó 18 mujeres Montreal que dieron a luz entre 2010 y 2015. Recibieron el raltegravir durante el embarazo, la dosis usual de 400 mg dos veces al día como parte de una combinación de esquema de TARV. Las indicaciones para el raltegravir incluyeron carga viral por encima de 1.000 copias durante el tercer trimestre del embarazo a pesar del tratamiento (siete mujeres), inicio tardío de TARV durante la gestación (siete mujeres), y resistencia a drogas antirretrovirales (seis mujeres).

La mayoría de las mujeres empezó a tomar raltegravir después del primer trimestre. (Durante el primer trimestre el riesgo de daño al feto es mayor.) Pero algunos comenzaron a raltegravir antes de la concepción y la última no lo hizo hasta la 40ª semana de gestación. De las 18 mujeres en el estudio, 14 consiguieron carga viral indetectable después del inicio de la TARV con el raltegravir, pero cuatro aún tenían niveles virales detectables en el momento del parto.

Ninguno de los recién nacidos de alto riesgo las madres estaban infectadas con el virus del VIH. (En comparación, las tasas de infección en los recién nacidos para presentar y las madres no tratadas varían de alrededor de 4% a 9%).

Los niños nacieron en un promedio de la edad gestacional de 38 semanas y tuvieron un promedio habitual de peso, al nacer, de 3,1 kg (alrededor de 7 lb). Escores de APGAR, longitud y circunferencia de la cabeza eran comparables a las de los recién nacidos expuestos al Kaletra o esquemas optimizados con atazanavir durante el embarazo. Ninguno de los recién nacidos de las mujeres con esquema de TARV combinado con raltegravir en el momento de la concepción nació con anomalías congénitas o defectos (sic) de nacimiento.

El estudio también analizó a dos recién nacidos que recibieron raltegravir como profilaxis poco después del nacimiento. Uno de estos niños, nació de una madre con carga viral detectable durante el tercer trimestre, una historia de mala adherencia y resistencia a los ITRN, ITRNN e inhibidores de proteasa. El otro, nacido de una mujer que rechazó ART durante la gestación, tuvo una alta carga viral en el momento del parto, y también tuvo una historia de no adherencia y resistencia a múltiples drogas.

Ninguno de estos lactantes de más alto riesgo se infectó con el VIH, lo que es confirmado por el ARN de VIH y la prueba de ADN a partir de cuatro meses. El raltegravir fue bien tolerado y ningún bebé experimentó eventos adversos o anormalidades de laboratorio.

"El raltegravir durante el embarazo puede tener un papel que desempeñar en la prevención de la transmisión materno-infantil en situación de alto riesgo", concluyeron los investigadores. "Sin embargo, esta estrategia no se utilizará, hasta que se disponga de datos farmacocinéticos y de toxicidad, con un seguimiento cuidadoso durante el embarazo, la supervisión terapéutica de los medicamentos durante el tratamiento de los recién nacidos, y [seguimiento] a largo plazo la exposición recién nacidos es necesaria. "

Este video está pasando por el proceso de subtitulación. Debe estar listo en cuatro semanas, aproximadamente 26 / 09 / 2015 cuando será reemplazado este aviso

Traducción de Claudio Souza el original Nuevos antirretrovirales, nuevas formulaciones y nuevas estrategias para el tratamiento del VIH de Liz Highleyman escritora freelancer y editora en jefe HIVandHepatitis.com. Comentado por Mara Macedo

Si desea utilizar este trabajo, tenga la amabilidad de todo el crédito, la adición de este enlace al final de la obra:

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