El estudio orgulloso y sus resultados en su totalidad

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SIDA Las drogas y el SIDA Enero 2016 2016 Primer Trimestre Sexo Sexo Oral y los hechos Sexo Oral ¿Cuál es el riesgo? Sexualidad Virus del papiloma humano

Contribución por la igualdad

Acceso abierto

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00056-2

Acceso abierto financiado por el Consejo de Investigación Médica

Información del artículo

Historial publicado

Publicación en línea: 09 de septiembre de 2015

Este artículo se puede encontrar en las siguientes colecciones: VIH / SIDA

RESUMEN

Historia

Los estudios clínicos controlados aleatorios con placebo han demostrado que la profilaxis diaria previa a la exposición (PrEP) con tenofovir-emtricitabina reduce el riesgo de infección por VIH. Sin embargo, este beneficio podría compensarse con una compensación de riesgo en los usuarios de PrEP. Hicimos el estudio ORGULLOSO para evaluar este efecto.

Métodos

ORGULLOSO es un estudio aleatorizado realizado en 13 clínicas de salud sexual en Inglaterra. Nosotros, los hombres homosexuales inscritos en VIH negativo y otros hombres que tienen sexo con hombres y que han tenido sexo anal sin condón en los últimos 90 días. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1: 1) para recibir tenofovir disoproxil fumarato (TDF) (245 mg) y emtricitabina (200 mg) diariamente inmediatamente o después del período de gracia de 1 año. La aleatorización se realizó a través de un acceso de red a una lista generada por una computadora central con tamaños de bloque variables (estratificados por ubicación clínica). Los primeros resultados de la fase piloto tuvieron tiempo de acumular 500 participantes y retención; los resultados secundarios contenían la infección por VIH incidente durante el período de aplazamiento, seguridad, adherencia y compensación en ISRCTN-ISRCTN 94465371 y en ensayos clínicos. gobierno (NCT02065986).

descubrimientos

Registramos a 544 participantes (275 en el grupo inmediato, 269 en el grupo diferido) entre el 29 de noviembre de 2012 y el 30 de abril de 2014. Con base en la evidencia inicial de efectividad, el director del comité de pruebas recomendó el 13 de octubre de 2014 a Todos los participantes diferidos se ofrecieron a PrEP. La monitorización de la incidencia del VIH se completó con 243 (94%) de 259 años de pacientes en el grupo inmediato versus 222 (90%) de 245 años de pacientes en el grupo diferido. Se produjeron tres infecciones por VIH en el grupo inmediato (1.2 / 100 persona-años) versus 20 en el grupo diferido (9.0 / 100 persona-años) a pesar de 174 recetas de profilaxis post-exposición en el grupo diferido (reducción relativa del 86%, 90% CI 64-96, p = 0,0001; diferencia absoluta de 7.8 / 100 persona-años, 90% de CI 4,3 -11,3). 13 hombres (90% CI 9,23) en una población similar necesitarían 1 año de acceso a PrEP para prevenir una infección por VIH. Registramos reacciones adversas a medicamentos no graves; 28 eventos adversos, más comúnmente náuseas, dolor de cabeza y artralgia resultaron en la interrupción de PrEp. No detectamos ninguna diferencia en la aparición de infecciones de transmisión sexual, incluida la gonorrea y la clamidia rectal entre los grupos, a pesar de una sugerencia de compensación de riesgo entre algunos receptores de PrEP.

Explicación

En esta alta incidencia de la población, tenofovir-emtricitabina se comparó diariamente con una protección aún mayor contra el VIH que en los ensayos controlados con placebo que refutan las preocupaciones de que la eficacia sería menor en un entorno del mundo real. No hubo evidencia de un aumento en otras infecciones de transmisión sexual. . Nuestros hallazgos respaldaron firmemente la adición de PrEP al patrón de hombres que tienen sexo con hombres en riesgo de infección por VIH.

Financiamiento

MRC Unidad de Ensayos Clínicos de la UCL, Salud Pública Inglaterra, y Gilead Sciences.

introducción

El VIH es la enfermedad más importante en el Reino Unido, con un estimado de 107.800 personas con VIH a fines de 2013. El pronóstico es excelente, pero el tratamiento es de por vida con un aumento inexorable de los costos para el Servicio Nacional de Salud. Los hombres homosexuales, bisexuales y otros que tienen sexo con hombres corren el mayor riesgo de contraer el VIH en el Reino Unido. No hubo reducción en el número de diagnósticos nuevos reportados cada año durante la última década (3250 en 2013) y las estimaciones indican que la incidencia del VIH ha aumentado en esta población. Estas tendencias ocurrieron a pesar del aumento en las pruebas de VIH y el avance hacia el inicio temprano de la terapia antirretroviral, lo que hace que la mayoría de los pacientes no sean infecciosos. Aunque las pruebas de VIH y la promoción del uso del condón siempre serán estrategias enfocadas en reducir el riesgo, se necesita un enfoque más radical para las personas que no tienen VIH y que el uso del condón es inconsistente. Uno de estos enfoques es la profilaxis previa a la exposición (PrEP), la provisión de medicamentos antirretrovirales antes de la exposición al VIH para prevenir la infección.

La eficacia biológica de las dietas basadas en tenofovir oral usado diariamente como PrEP para reducir la adquisición del VIH se estableció a través de ensayos clínicos controlados con placebo, incluidos hombres que tienen sexo con hombres, personas heterosexuales y usuarios de drogas intravenosas. Uno de los propósitos de usar el placebo en estos estudios fue evitar un sesgo de confusión debido a la compensación del riesgo, que ocurre si las personas se perciben protegidas por PrEP y, por lo tanto, tienen más probabilidades de participar en prácticas sexuales. Si existe esta efectividad, podría socavar la protección biológica provista por PrEP y su valor como intervención de salud pública.

Contexto de la investigación

La evidencia antes de este estudio

Examinamos todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) registrada en la base de datos de Desarrollo, Investigación y Prevención del VIH que contiene información completa sobre los ensayos clínicos biomédicos de prevención del VIH que están programados, en curso o terminado. Y se han identificado varios ensayos controlados con placebo en curso o completos con el objetivo de evaluar la eficacia biológica y los proyectos de demostración diseñados para facilitar la implementación, pero no los ensayos aleatorios abiertos que evalúan la efectividad en la vida real.

El valor agregado en este estudio

ORGULLOSO es el primer ensayo aleatorio abierto controlado por PrEP y utilizado, y un programa práctico y procedimientos para describir cómo se utilizaría PrEP en la práctica clínica habitual. Nuestros resultados creen que la efectividad de la PrEP puede verse comprometida cuando se usa en la práctica clínica y la reducción en la incidencia del VIH ha excedido lo informado en cualquier ensayo controlado con placebo. La incidencia del VIH entre los hombres no fue alta con respecto a la PrEP (nueve casos de 100 años-persona), lo que indica que es probable que el suministro de PrEP atraiga a personas con muchas probabilidades de beneficiarse.

Implicaciones de esta evidencia disponible

Un programa de preparación para la salud pública de PrEP podría desempeñar un papel importante en la prevención de afecciones que requieren tratamiento de por vida y en la reducción de la epidemia del VIH. Los obstáculos estructurales y financieros que pueden impedir su implementación deben abordarse con urgencia.

Hemos esbozado el estudio PROUD (Apéndice) para evaluar la efectividad de la PrEP. La efectividad fue el efecto neto de la efectividad, la adherencia y cualquier cambio en el comportamiento sexual como resultado de la PrEP. En este informe, presentamos la fase piloto, en la que evaluamos el reclutamiento y la retención para evaluar la viabilidad de un ensayo a gran escala. Sin embargo, inesperadamente, la gran cantidad de infecciones por VIH nos permitió sacar conclusiones sobre la efectividad de la PrEP, así como la seguridad, el cumplimiento y la compensación de riesgos.

Métodos

Diseño del estudio y participantes

Lo hicimos de manera pragmática, el ensayo controlado aleatorio abierto en 13 clínicas de salud sexual en Inglaterra. Los participantes elegibles eran hombres, de 18 años de edad o mayores y ya habían participado en la clínica inscrita, fueron evaluados para detectar el VIH y otras infecciones de transmisión sexual, fueron VIH negativos en un ensayo utilizado habitualmente en las 4 semanas anteriores o el día de la inscripción y informó haber tenido relaciones sexuales anales sin condón en los 90 días anteriores y, probablemente, en la opinión del participante que tuvo relaciones sexuales anales sin condón en los siguientes 90 días. Se excluyeron los participantes con enfermedad viral aguda, posiblemente debido a la seroconversión del VIH, cualquier contraindicación para tenofovir disoproxil fumarato o emtricitabina y aquellos que están siendo tratados con o sin el tratamiento indicado para la infección por hepatitis B. El estudio fue revisado y aprobado por Comité de Ética de Investigación del Puente de Londres. El protocolo de estudio está disponible en línea. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito.

Aleatorización y enmascaramiento

Aleatorizamos a los participantes al azar (1: 1) para recibir PrEP, tanto comenzando en la consulta de inclusión (grupo inmediato) o después de un período de aplazamiento de un año (grupo diferido). La aleatorización se realizó utilizando una computadora central con tamaños de bloque variables (estratificada por ubicación clínica de cuatro, seis y ocho) y fue preparada por uno de los expertos en estadística (DID) e incorporada a la base de datos realizada en el centro de coordinación. . La aleatorización fue realizada por miembros aprobados del equipo de investigación en cada clínica basada en la web. Se alentó a las parejas sexuales regulares a inscribirse juntas, y ambas parejas fueron asignadas al mismo grupo para minimizar la posibilidad de compartir drogas. Ni los pacientes ni los investigadores estaban disfrazados para la asignación del tratamiento.

Procedimientos

Utilizamos los procedimientos que imaginamos para un programa de preparación de salud pública de PrEP, incluida la ausencia de una cita de detección y el uso del VIH y los resultados de enfermedades de transmisión sexual recogidas en otras clínicas y durante las visitas de estudio. Todas las pruebas de laboratorio se llevaron a cabo en el acto como pruebas de rutina de acuerdo con los estándares del Reino Unido para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual. Estas pautas recomiendan pruebas de amplificación de ácido nucleico uretral, rectal y faríngeo para Chamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae, según lo indicado por el cultivo de N gonorrhoeae; serología para sífilis, pruebas serológicas o ensayos de ácido nucleico para hepatitis B y C como se indica. El protocolo no especificaba la recolección y el almacenamiento de muestras de VIH, aunque esta práctica es rutinaria en algunas clínicas.

En la encuesta de registro, se registraron los comportamientos demográficos, clínicos y sexuales. Los participantes fueron diagnosticados con infecciones de transmisión sexual si presentaban un nuevo cónyuge desde sus exámenes previos y se analizó su estado de inmunización contra la hepatitis B. Se realizó una prueba rápida de diagnóstico de anticuerpos contra el VIH si no se había realizado una prueba de antígeno del VIH en el 4 semanas anteriores y todos los participantes se sometieron a una prueba de antígeno de anticuerpos contra el VIH después de la aleatorización. Se ofrecieron intervenciones para reducir el riesgo según la práctica habitual en la clínica.

La dieta PrEP era una píldora diaria simple que contenía 245 mg de tenofovir disoproxil fumarato y 200 mg de emtricitabina (Truvada; Gilead Science, Foster City, CA, EE. UU.). A los participantes asignados al grupo inmediato inicialmente se les recetaron 30 tabletas junto con información sobre la dosificación y los posibles efectos secundarios posibles, incluida la máxima protección contra el VIH que se alcanzaría después de alcanzar concentraciones en estado estacionario (aproximadamente 2 semanas, estimadas a partir de cinco semividas de las concentraciones intracelulares de la droga). Se obtuvo una muestra de sangre para medir la creatinina sérica. Se realizó una consulta dentro de 1 mes, principalmente como un control de seguridad y tolerabilidad y para prescribir 90 tabletas. Se siguieron los mismos procedimientos cuando los participantes en el grupo diferido comenzaron la PrEP. El seguimiento está programado para continuar hasta el final de los participantes inscritos que hayan completado 2 años de estudio.

Todos los participantes fueron invitados a asistir a la clínica cada 3 meses. Estas visitas incluyeron una prueba de VIH y una prueba de detección de infecciones bacterianas de transmisión sexual. La detección de hepatitis C se indicó si el participante informó haber inyectado o inhalado drogas, fisting o usando juguetes sexuales. Se prescribió PrEP adecuada para extender 1 mes antes de la próxima cita trimestral. Un cambio posterior en el protocolo permitió la prescripción de 6 meses de PrEP en circunstancias excepcionales, por ejemplo, viajes internacionales. La creatinina sérica se verificó anualmente, pero se lanzaron pruebas adicionales en las visitas intermedias si el palo detecta más de un rastro de proteína en la orina y la infección no puede explicarlo. Se preguntó sobre los posibles efectos secundarios del fármaco del estudio y la discontinuidad de un evento médico sobre la consulta. En el caso de la seroconversión por VIH, se probó la resistencia genotípica de la primera muestra positiva para VIH disponible, según las directrices del Reino Unido.

Se pidió a los participantes que completaran cuestionarios mensuales y horarios diarios sobre comportamiento sexual y adherencia a la PrEP, ya sea en línea o en papel. Se realizó un cuestionario más detallado, que incluye información sobre el número y tipo de parejas sexuales en los últimos 90 días, en la inscripción y en las citas anuales. Las concentraciones plasmáticas de tenofovir se midieron en una muestra de 52 participantes que informaron que estaban tomando PrEP y que participaron en una de las cinco en un día en que el laboratorio pudo procesar las muestras. Tratamos de identificar el VIH y los resultados de las infecciones de transmisión sexual en pacientes perdidos durante el seguimiento a través de la investigación clínica de registros electrónicos en otras consultas de ORGULLOSOS.

Resultados

El primer resultado fue el período de adición de 500 participantes y retención. Los resultados secundarios fueron infección por VIH, seguridad, cumplimiento y compensación de riesgos (ver protocolo). La infección por VIH se definió como resultado de la prueba de antígeno de VIH y reactivo de anticuerpos (confirmada por la detección de VIH en la inscripción. Aunque la prueba retrospectiva de muestras de inscripción de ARN de VIH fue posible en algunos lugares y estos resultados no se consideraron.

Ingresamos los datos hasta la primera prueba, incluso después de 48 semanas o la fecha de cierre del grupo diferido el 13 de octubre de 2014, según las circunstancias (fase de aplazamiento). Censuramos los años-persona de observación en la fecha de la primera prueba de VIH con reactivo para los participantes que se infectaron o la fecha de la última prueba para los que no lo hicieron. Contamos los años de observación esperados por persona, suponiendo que los participantes hayan acompañado todas las visitas de estudio, de acuerdo con el protocolo del estudio.

Análisis estadístico

ORGULLOSO fue diseñado con un tamaño de muestra de 5000 participantes, impulsado a detectar una reclusión del 50% en la incidencia de VIH entre 2,5 y 1,25 infecciones por 100 personas-años. Para el estudio piloto, utilizamos el 10% del tamaño de la muestra arbitraria de 500. Debido a la improbabilidad de mostrar la efectividad de la PrEP en un estudio piloto, los datos fueron monitoreados inicialmente por un experto individual independiente sin disfraz para la asignación. Por lo tanto, se descubrió que la incidencia de VIH era mucho más alta de lo esperado, se instaló un comité de seguimiento de monitoreo de datos en junio de 2014. El comité consideró la diferencia entre los grupos en la tasa de infección por VIH (diferencia de tasa de cambio ), como medida fundamental para la política de salud pública y adoptó un límite de confianza del 2,5% inferior a dos infecciones por cada 100 personas-año como umbral de notificación para el comité directivo, aunque esto no era una regla formal clausura.

El análisis incluyó a todos los participantes de acuerdo con sus asignaciones aleatorias (intención de tratar) además de la exclusión de un individuo con un resultado reactivo antígeno-anticuerpo del VIH en el análisis de la inscripción de la incidencia del VIH (intención de tratar modificada). Comparamos las tasas de incidencia entre los dos grupos por la diferencia en la tasa y el riesgo relativo. Calculamos exactamente un IC del 90% mejor que el 95% porque estábamos interesados ​​principalmente en el límite de confianza más bajo, por ejemplo, la estimación de efectividad mínima. Procedemos con un número directamente necesario para tratar o prevenir (prevenir o retrasar) una infección por VIH a partir de la diferencia en la tasa recíproca. Todos los análisis utilizados en la recopilación de datos durante la fase de aplazamiento o experimental, hasta la fecha de extracción el 10 de junio de 2015. Planeamos evaluar la adherencia individual y el comportamiento sexual longitudinal, pero la baja proporción de participantes que completaron el estudio. El cuestionario mensual y diario nos impidió hacerlo. Por lo tanto, informamos las prescripciones generales del medicamento en estudio y los análisis transversales del comportamiento sexual basados ​​en la línea de base y los cuestionarios de 1 año. Comparamos el número de diferentes parejas sexuales anales en 1 año en cada grupo usando una prueba estratificada para orientación general, según la categoría en la consulta de inscripción. Utilizamos la regresión logística para analizar la probabilidad de detectar una infección de transmisión sexual durante el seguimiento para ajustar el número de pantallas (como un término lineal). Hicimos el análisis estadístico con Stata (versión 13.1).

La prueba está registrada en ISRCTN (ISRCTN94465371) y Clinical Trials.gov (NCT02065986).

Funciones de fuente de financiamiento

Los colaboradores de los financiadores desempeñaron un papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis, la interpretación y la redacción del informe. El autor correspondiente tenía acceso completo a todos los datos del estudio y la responsabilidad final de la decisión de enviar para su publicación.

Resultados

Aleatorizamos a 544 participantes nombrados entre el 29 de noviembre de 2012 y el 30 de abril de 2014: 275 al grupo inmediato y 269 al grupo diferido. Dos participantes se inscribieron dos veces para acceder a PrEP y fueron analizados en el grupo diferido.

Perfil de Estudio

Primero, diferido y, luego, inmediato; considerado en el grupo diferido para el análisis, pero continuo en la profilaxis previa a la exposición. † 19 parejas fueron asignadas al mismo grupo (14 para el inmediato y cinco para el diferido) incluyendo seis pares (todos asignados al grupo inmediato) no inscritos simultáneamente. # Un participante que fue asignado al grupo diferido fue recetado incorrectamente para la profilaxis inmediata previa a la exposición; fue incluido en el grupo diferido para el análisis, pero permanece en la profilaxis previa a la exposición. § Cubre a aquellos que no pueden contactar, lejos y no presentarse ya no están en riesgo. ¶ El estado serológico del VIH encontrado si la prueba de VIH positivo o VIH negativo se confirma después de 48 semanas o después del 13 de octubre de 2014.

El comité de monitoreo de datos consideró los resultados de un análisis intermedio el 06 de octubre de 2014 y alertó al Comité Directivo sobre un aumento significativo en el riesgo de infección por VIH en el grupo diferido.

El 13 de octubre de 2014, el Comité Directivo solicitó a los investigadores principales en los sitios web que ofrecieran PrEP a todos los participantes en el grupo diferido que aún no hayan tenido esta oportunidad (n = 163).

Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos. La edad promedio fue de 35 años (29-43), 327 (61%) de los 540 participantes eran graduados universitarios; 217 (40%) de 540 nacieron fuera del Reino Unido y 160 (30%) de 540 vivían con una pareja. En los últimos 12 meses, 331 (64%) de 517 habían sido diagnosticados con una infección de transmisión sexual (172 [33%] con gonorrea rectal o clamidia); 184 (36%) de los 510 habían recibido al menos un curso de profilaxis post-exposición y el número promedio de pruebas de VIH fue de 3 (IQR 2-4). 231 (44%) de los 525 participantes habían usado uno o más medicamentos asociados con la desinhibición sexual (y-hidroxibutirato, 4-metilmetilo o metanfetamina) en los últimos 90 días.

Características de línea base

Los datos médicos están en el rango intercuartil (Q3-Q1) o n (%). Dos participantes en cada grupo no respondieron el cuestionario. Faltaban datos por origen étnico (ninguno en el grupo inmediato versus dos en el grupo diferido), educación (uno frente a nueve), estado profesional (nueve frente a dos), nacido fuera del Reino Unido (uno frente a nueve), estado civil (nueve versículos uno) , estado de la circuncisión (dos frente a dos), sexo químico (siete frente a ocho), antecedentes de infección de transmisión sexual (trece frente a diez), pruebas previas de VIH (diez frente a diez) y el uso de profilaxis posexposición (15 frente a 15).

* El uso de cualquier ácido gamma-hidroxibutírico, 4-metilmetcatinona o metanfetamina para facilitar y mejorar el sexo.

Gonorrea, clamidia o sífilis.

A 14 (5%) de los 275 participantes en el grupo inmediato no se les prescribió más medicación del estudio después de la prescripción inicial. En general, el fármaco del estudio se prescribió suficientemente para el 88% del tiempo total de seguimiento. Se detectó tenofovir en el plasma de los 52 participantes de la muestra (rango 38-549 ng / ml) que informaron que estaban tomando PrEP. 21 (8%) de los 275 participantes suspendieron o omitieron las dosis debido a 28 episodios de eventos adversos. 13 de los episodios se consideraron relacionados con el fármaco del estudio. Los síntomas más comunes relacionados con el medicamento fueron náuseas, dolor de cabeza y artralgia. Tres de los 21 participantes descontinuaron el fármaco del estudio debido a la alta concentración de creatinina; dos tenían comorbilidades y tomaban medicamentos concomitantes con receta, pero no se podía excluir una relación con el medicamento y uno tenía la intención de indicar medicamentos recreativos. Se informaron 29 eventos adversos graves (incluida una muerte) en 27 participantes, pero ninguno se atribuyó al fármaco del estudio (Apéndice p.5).

Tabela 2

Interrupción del tratamiento debido a eventos clínicos y de laboratorio adversos, por participante.

Cuando los participantes en el grupo de inmediato durante la fase de aprobación de seguimiento. Todos los participantes, excepto el participante B para reiniciar el fármaco del estudio.

* Según lo evaluado por el médico del paciente.

El uso de profilaxis posterior a la exposición (la dieta recomendada en el momento del estudio fue un curso de 28 días de tenofovir disoproxil-emtricitabina más lopeinavir) fue común en el grupo diferido. Se recetaron 174 medicamentos para 85 participantes durante la fase de aplazamiento: 36 participantes recibieron un medicamento, 27 recibieron dos medicamentos y 22 recibieron tres o más medicamentos. La profilaxis posterior a la exposición también se prescribió a 12 participantes (14 recetas) en el grupo inmediato durante este período.

Se evaluó a tres participantes (dos en el grupo inmediato, uno en el grupo diferido) para determinar el antígeno-anticuerpo reactivo al VIH al inicio del estudio (todos no fueron reactivos mediante una prueba de anticuerpos local; figura 1). Otros 18 participantes no tenían pruebas de VIH registradas después de la consulta de registro, dejando 523 (96%) de los 544 que contribuyeron al análisis de la incidencia del VIH. Tuvimos 243 años-persona de seguimiento para el grupo inmediato (94% de los 259 años-persona esperados). 20 pacientes tenían nuevas infecciones por la incidencia del VIH en el grupo diferido (figura 2), seis de los cuales habían recibido un total de 12 fármacos profilácticos post-exposición durante el seguimiento. En seis pacientes, la última prueba antígeno-anticuerpo fue negativa en la visita de registro. En contraste, solo ocurrieron tres incidentes de infección por VIH en el grupo inmediato. Un participante se sometió a una prueba de reactivos en la visita de la cuarta semana y se consideró que la infección era anterior al comienzo de la PrEP, según el historial proporcionado. El segundo participante fue reactivo de VIH a las 4 semanas y no se le había recetado el fármaco del estudio desde la visita de registro. El tercer participante tuvo una enfermedad de seroconversión en 61 semanas; Su última aparición en la clínica le recetaron 53 tabletas del medicamento del estudio. Estos resultados sugieren que no hay avance de las infecciones por VIH en los participantes que estaban a punto de tomar PrEP.

Incidencias de infecciones por VIH

El límite izquierdo para cada caso de VIH representa la última prueba de VIH no reactiva; el límite correcto representa el primer reactivo de prueba de VIH. La línea de puntos representa el momento en que los participantes en el grupo diferido comenzaron a ser aceptables para la profilaxis previa a la exposición de acuerdo con el protocolo original. * Tenía una muestra de la aplicación almacenada que examinaba el ARN VIH positivo, pero se mantuvo en el análisis.

La incidencia del VIH fue significativamente menor en el grupo inmediato (1-2 casos por 100 años-persona, IC del 90%: 0,4 - 2,9) que en el grupo diferido (9.0 por 100 años-persona, IC del 90% 6,1 , 12,8-0; p = 0001). Esta diferencia corresponde a una reducción proporcional del 86% (IC 90% 64-96) y una diferencia de tasa de 7.8 por 100 personas-año (IC 90% 4,3 - 11,3). 13 hombres (IC 90%: 9,23) en una población similar necesitarían acceder a PrEP durante un año para evitar la infección por VIH. Los diagnósticos de VIH en el grupo diferido se distribuyeron de manera muy equilibrada a través del seguimiento (apéndice p.7).

Los cinco participantes en el grupo inmediato que tenían infección por VIH fueron evaluados por resistencia. Dos de los tres participantes con una prueba de reactivo al momento de la inscripción o en la cuarta semana de la consulta desarrollaron 4 mutaciones en el La transcriptasa inversa (Met184Ile / Met, Met184Ile / Val / Met), probablemente seleccionado para exposición a emtricitabina. No se detectó resistencia en los dos participantes con infecciones posteriores, lo que no fue sorprendente con respecto a su no adherencia visible a la PrEP. Ningún participante tenía mutaciones asociadas con el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato (Lys65 Arg, Lys 70 Glu).

Los cuestionarios sobre comportamiento sexual en los últimos 90 días fueron completados y devueltos por 534 participantes al inicio del estudio (271 frente a 194). El número total de diferentes parejas sexuales anales varió ampliamente en dos puntos en el tiempo y no encontramos diferencias significativas entre los grupos al año (p = 1; apéndice p.0,57). Sin embargo, una mayor proporción de participantes distribuidos a PrEP inmediata que aquellos distribuidos a PrEP diferida informaron que tuvieron sexo anal receptivo con diez o más parejas sin condón (8% VS 21%; p = 12, prueba de tendencia).

152 (57%) de 265 participantes en el grupo inmediato versus 124 (50%) de 247 en el grupo diferido fueron diagnosticados con una o más infecciones bacterianas de transmisión sexual durante el seguimiento, más comúnmente gonorrea y clamidia. La comparación aleatoria fue sesgada por el mayor número de exámenes de detección de infecciones de transmisión sexual en el grupo inmediato versus el grupo diferido (es decir, 4,2 frente a 3,6), como consecuencia de un estudio clínico más regular para recopilar recetas en el grupo inmediato. Después de ajustar el número de pantallas, no encontramos diferencias significativas entre los grupos, ya sea para infecciones de transmisión sexual individuales o globales. En particular, la proporción de participantes diagnosticados con gonorrea rectal o clamidia, que es un indicador de sexo anal receptivo sin condón, fue muy similar en ambos grupos. Seis incidentes de infecciones de hepatitis C ocurrieron tres en cada grupo. El uso de medicamentos inyectables fue la posible vía de transmisión en tres de estos participantes (dos en el grupo inmediato versus uno en el grupo diferido) y un cuarto participante (en el grupo diferido) adquirió la infección por el virus de la hepatitis C al mismo tiempo o poco después Infección por VIH.

Tabela 3

Infecciones bacterianas de transmisión sexual

Infecciones diagnosticadas durante la fase de aplazamiento de seguimiento. Análisis basado en participantes con al menos una pantalla.

* Adaptado para el número de pantallas por infección fue específico.

Situado en la garganta, la uretra o el recto.

Debate

Nuestros resultados contradicen cuestiones importantes de que la efectividad de la PrEP se vería comprometida en un entorno del mundo real. De hecho, las reducciones en la incidencia del VIH han registrado un exceso que se informó en cualquier estudio clínico controlado con placebo. La proporción de infecciones de transmisión sexual, incluida la gonorrea o la clamidia rectal, no difirió significativamente entre los grupos, a pesar de una sugerencia de compensación de riesgo entre una pequeña proporción de beneficiarios de PrEP.

El estudio tiene fortalezas y debilidades. Primero, el estudio controlado aleatorio en lugar del diseño controlado con placebo nos permitió recopilar el resultado más relevante para evaluar la PrEP dentro de un programa para prevenir la eficacia biológica directa del medicamento y la eficacia indirecta del comportamiento sexual alterado entre los individuos. sabían que estaban tomando PrEP. Los estudios controlados con placebo pueden subestimar la verdadera adherencia porque tienen menos incentivos para tomar una píldora cuando el participante sabe que puede ser un placebo. En segundo lugar, la falta de información sobre la adherencia a la PrEP y el comportamiento sexual es una limitación. Sin embargo, las concentraciones medidas en el medicamento registraron los informes de los participantes que dijeron que estaban tomando el medicamento del estudio, en contraste con los estudios controlados con placebo. La ausencia de datos longitudinales durante el comportamiento sexual es decepcionante, porque no podemos evaluar con precisión cómo respondieron los participantes al cumplimiento del riesgo y las ideas sobre la compensación del riesgo se limitan al punto único en 1 año. Sin embargo, pudimos utilizar la recopilación de datos clínicos de rutina para los resultados de las pruebas de detección de VIH y enfermedades de transmisión sexual en la base de datos del estudio y realizar un alto nivel de seguimiento para estos puntos finales. Un estudio más amplio habría dado estimaciones más precisas del efecto de la PrEP en las infecciones de transmisión sexual. En tercer lugar, dos hombres se inscribieron dos veces para acceder a la PrEP, es posible que se puedan subestimar otras co-escrituras en el grupo diferido sin detección o acceso a la PrEP de otras fuentes, lo que resulta en la efectividad de la PrEP. Finalmente, debido a que el proceso se detuvo temprano, la probabilidad de error tipo I aumenta.

Un tema importante en la implementación de los programas de PrEP es la elegibilidad. Se incluyeron participantes que informaron que habían tenido al menos un acto sexual anal en los 90 días anteriores; en consecuencia, la conducta sexual de riesgo reportada en el registro fue diversa. A pesar de los criterios de elegibilidad y el uso extensivo de la profilaxis posterior a la exposición, registramos una alta incidencia de VIH debido a nueve casos debido a la acción de 100 años-persona en el grupo diferido. Esta conclusión fue el principal determinante de la estimación altamente favorable de 13 hombres similares que necesitaban acceder a PrEP durante 1 año para evitar la infección por VIH. Las infecciones adicionales que habrían ocurrido en la parte inferior de la cadena de transmisión no están presentes en este valor. La incidencia fue aproximadamente 7 veces mayor que la estimación nacional de 1,34 casos por 100 personas-año por hombres que tienen sexo con hombres que asistieron a clínicas de salud sexual en 2012, como resultado de los datos de la prueba de avidez. Aunque los participantes en el estudio PROUD eran mucho más propensos a haber tenido infecciones rectales y habían usado profilaxis posexposición si no fuera por la población total de hombres que tienen sexo con hombres presentes en clínicas de salud sexual, sin embargo, la cantidad diferencial en la incidencia del VIH fue asombroso. La diferencia recomienda que la población en el estudio PROUD sea altamente selectiva, a pesar de la amplia elegibilidad, y la oferta de PrEP comúnmente atrae a aquellos hombres que tienen más probabilidades de beneficiarse. Esta conclusión es altamente alentadora para la implementación de PrEP, aunque cuantificar la posible demanda en el Reino Unido sigue siendo un desafío.

Una desventaja resultante de la PrEP es la formación de virus resistentes a los medicamentos y la pérdida resultante de opciones de tratamiento. Como fue la causa en los ensayos controlados con placebo, los pacientes que tenían una infección aguda cuando se inició la PrEP tenían el mayor riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos. La infección aguda solo puede descartarse si el examen de detección del VIH en el siguiente período no tiene una exposición potencial al VIH, lo que no es práctico en personas que tienen relaciones sexuales con frecuencia y un retraso en el inicio de la PrEP conlleva el mayor riesgo de infección por VIH. Eso podría evitarse.

Un análisis económico basado en un modelo matemático adaptado a la epidemia del Reino Unido en hombres que tienen sexo con hombres sugiere que dirigir la PrEP a este grupo a partir de 2016 sería rentable en términos de precios o sin implementación específica si fumarato el tenofovir disoproxil-emtricitabina se redujo a la mitad en precio. Los investigadores en el estudio YPERGAY informaron la misma reducción del 86% en la incidencia del VIH utilizando una dieta a demanda de tenofovir disoproxil-emtricitabina: dos tabletas tomadas 2-24 horas antes del sexo, una tomada 24 horas más tarde y otra 48 horas más tarde. . El número promedio de píldoras tomadas cada mes fue de 16, lo que costaría aproximadamente la mitad de la dieta diaria. Al igual que con pocas píldoras, otros beneficios de la dieta a pedido incluyen una mayor facilidad para que la PrEP se pueda detener durante los períodos de reducción de riesgo o no.

En el Reino Unido, el alto estándar de prevención es alto, con servicios gratuitos sin cita previa, siempre y cuando, protección contra el VIH, infecciones de transmisión sexual, tratamiento para infecciones de transmisión sexual, condones, estimulación para usarlos como profilaxis previa a la exposición. y apoyo para el cambio de comportamiento. Sin embargo, todavía existe una alta carga significativa de nuevos diagnósticos de VIH en hombres que tienen sexo con hombres ya presentes en clínicas de salud sexual y, por lo tanto, acceden a este patrón de presencia. Los médicos, la comunidad y las partes interesadas de la salud pública alentan nuevamente una reducción notable en la incidencia del VIH en personas que toman PrEP, sin un crecimiento medible en otras infecciones de transmisión sexual. Los servicios nacionales de salud están bajo restricciones financieras, pero no pueden darse el lujo de ignorar los resultados de ORGULLOSOS y de YPERGAY que apoyan firmemente elevar la PrEP al estándar actual de prevención para hombres que tienen sexo con hombres a través del riesgo de infección por VIH. VIH.

Colaboradores

DTD y SM diseñaron el estudio con ONG y NA. MD fue el médico del estudio. DID realizó el análisis con la consultoría de DTD, ANP y SM. MG preparó la encuesta de datos cualitativos, la participación de la comunidad y el participante de la reunión comunitaria.

GR, AKS, AC, IR, GS, NM, CB, CJL, VA, MB, JF, ST, AS, MF, AMC y SM fueron los principales investigadores locales o realizaron los estudios clínicos. AM lideró la participación del grupo comunitario. SHK consultó y manejó la concentración de la prueba de drogas. BG, ONG, AMJ, SM y ANP eran miembros del Comité Directivo; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR y AKS participaron como observadores. SM y DTD escribieron la primera versión del estudio y las versiones posteriores. Todos los autores analizaron el estudio y aprobaron la versión final.

Declaración de intereses

JR es un empleado de Gilead Sciences y posee acciones de la compañía. AS se convirtió en colaborador el 17 de junio de 2015. Gilead Sciences proporcionó fondos a la institución de DID, DTD, MG y SM para este trabajo y asistencia diaria al comité consultivo en una PrEP y las conferencias de SM. El Consejo de Investigación Médica del Reino Unido brindó apoyo a SHK. MF y MB recibieron honorarios privados de Gilead Sciences para aparecer en el Consejo Asesor sobre la profilaxis previa a la exposición relevante para este trabajo. Se otorgaron subvenciones a las instituciones de los autores de las siguientes empresas: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol-Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals (JF, BG, RG, SHK); Janssen (JF, SHK); Merck (SHK) y Pfizer (RG) para otros estudios. Gilead (AC, SHK, ST) proporcionó asistencia financiera para la participación en conferencias a los autores; Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) y ViiV (SHK). Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR) proporcionó tarifas privadas para asistir a las juntas asesoras; Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) y Bristol-Myers Squibb (MF, BG). SM es el nominado para las patentes de vacunas contra el VIH y todas las ganancias van directamente al Imperial College de Londres.

Confirmaciones

Dedicamos este artículo al fallecido profesor Martin Fisher, quien ha abogado por el tratamiento y la prevención en el Reino Unido durante dos décadas y cuyo liderazgo y compañerismo echamos de menos. El estudio fue apoyado para este propósito específico por fondos de la Unidad de Ensayos Clínicos de MRC en el University College de Londres y una innovación de salud pública en Inglaterra y la mayoría de las clínicas recibieron apoyo a través del Instituto Nacional de Investigación en Salud Clínica del Reino Unido. Gilead Sciences suministró Truvada, distribuyó medicamentos a las clínicas, proporcionó fondos para pruebas de diagnóstico complementarias, incluidas las concentraciones plasmáticas del medicamento. Agradecemos a los participantes ORGULLOSOS que reconocieron la necesidad del estudio del proyecto, la dedicación del equipo clínico, la supervisión de los comités de gobierno previeron cómo se desarrolló el estudio, incluida la participación del grupo comunitario que ayudó a alentar el reclutamiento y nos aconsejaron sobre la divulgación. En el apéndice se presenta una lista completa de contribuyentes.

Referencias:

  1. Inglaterra Salud Pública. VIH en el Reino Unido: 2014 Informe. Londres, 2014.
  2. Nakagawa, F, Miners, A, Smith, CJ et al.Proyectado los servicios de salud de la salud asociados con la infección del VIH. PLoS One.. 2015; 10: E0125018
  3. En el presente estudio se analizaron los resultados obtenidos en el estudio de la prevalencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). PLoS One.. 2013; 8: E55312
  4. Wilson, DP.HIV tratamiento de las prevenciones: natural de los límites de exposición de los antirretrovirales tratamiento de la prevención del VIH. PLoS Med. 2012; 9: E1001231
  5. Brown, AE, Nardone, A y Delpech, VC. Es poco probable que las pautas de 'Tratamiento como prevención' de la OMS disminuyan la transmisión del VIH en el Reino Unido a menos que se reduzcan las infecciones por VIH no diagnosticadas. SIDA. 2014; 28: 281 – 28
  6. Y en el caso de las mujeres, en el caso de las mujeres. N Engl J Med. 2010; 363: 2587 – 2599

  1. Y en el caso de las mujeres, en el caso de las mujeres. N Engl J Med. 2012; 367: 399 – 410
  2. La mayoría de las personas que sufren de la enfermedad de Chagas, N Engl J Med. 2012; 367: 423 – 434
  3. En la mayoría de los casos, la mayoría de las personas que sufren de VIH / SIDA no se sienten satisfechas con el VIH / SIDA. Lanceta. 2013; 381: 2083 – 2090
  4. Cassell, MM, Halperin, DT, Shelton, JD y Stanton, D. Compensación de riesgos: ¿el talón de Aquiles de innovaciones en la prevención del VIH? BMJ. 2006; 332: 605 – 607
  5. En el caso de las mujeres, N Engl J Med. 2011; 364: 1374 – 1375
  6. La mayoría de las personas que sufren de VIH / SIDA en los Estados Unidos de América. Int J STD SIDA. 2012; 23: 1–4
  7. Agencia Europea de Medicamentos. Documento de reflexión sobre el desarrollo no clínico y clínico son la profilaxis pre-exposición oral y tópica del VIH (PrEP). EMA / 171264 / 2012. Londres, 2012.
  8. Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades. Evaluar el tratamiento del VIH con la prevención en el contexto europeo. Solna, 2012.
  9. Unidad de Normas, Microbiología Servicios, Salud Pública Inglaterra. Normas del Reino Unido para Microbiología Investigaciones. Infecciones de Transmisión Sexual. Londres, 2013.
  10. Y en la mayoría de los casos, en el caso de las mujeres. Sci Transl Med. 2012; 4: 151ra25
  11. Browne, OT y Bhandari, S.Interpreting and investigando proteinuria. BMJ. 2012; 344: E2339
  12. En el caso de las infecciones por rotavirus, se observó que la mayoría de las personas que sufren de VIH / 1. Med VIH. 2012; 13: 1 – 44
  13. Sterne, JA y Davey Smith, G. Mover la evidencia: ¿qué hay de malo en las pruebas de significación? BMJ.2001; 322: 226 – 231
  14. Y en el caso de que se produzca un cambio en la calidad de vida de las personas con discapacidad. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 468 – 475
  15. Breslow, NE y Day, NE. Métodos estadísticos en la investigación del cáncer. Volumen 1 - el análisis de estudios de casos y controles. Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, Lyon; 1980
  16. Servicio de salud pública de los Estados Unidos. Profilaxis previa a la exposición para la prevención de la infección por VIH en los Estados Unidos - 2014: una guía de práctica clínica. Atlanta, 2014.
  17. Y en el caso de las mujeres, en el caso de las mujeres. N Engl J Med. 2012; 367: 411 – 422
  18. En el caso de las mujeres, se observó un aumento en la tasa de mortalidad materna. N Engl J Med. 2015; 372: 509 – 518
  19. Aghaizu A, Murphy G, Tosswill J, et al. Incidencia del VIH entre personas que acuden a clínicas de salud sexual en Inglaterra en 2012: estimaciones utilizando un biomarcador para infección reciente Conferencia de primavera de BASHH 2015; 1-3 de junio de 2015; Glasgow, Reino Unido. Resumen O4.
  20. Antonucci S, Desai M, Dolling D, et al. El estudio piloto de UK PROUD PrEP: un análisis de referencia. XX Conferencia Internacional sobre el SIDA; 20-20 de julio de 25; Melbourne, Australia. Resumen THPE2014.
  21. Y en el caso de que se produzca un cambio en la calidad de vida de las personas con discapacidad. SIDA.2013; 27: 2943 – 2951
  22. Cambiano V, Mineros A, Dunn D, et al. ¿La profilaxis previa a la exposición para la prevención del VIH es rentable en hombres que tienen sexo con hombres que practican sexo sin condón en el Reino Unido? Conferencia de primavera de BASHH 2015; 1-3 de junio de 2015; Glasgow, Reino Unido. Resumen O1.
  23. Molina JM, Capitant C, Charreau I, et al. PrEP a pedido con TDF-FTC oral en HSH: resultados del ensayo ANRS Ipergay. Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas; 23-26 de febrero de 2015; Seattle, WA, Estados Unidos. Resumen 23LB.

Comentarios:

Gilead Sciences es una empresa norteamericana.

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