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El estudio orgulloso y sus resultados en su totalidad

Contribución para la igualdad

Acceso abierto

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00056-2

Acceso abierto financiado por el Consejo de Investigación Médica

Información del artículo

Publicado historia

Publicado en línea: septiembre 09 2015

Este artículo se puede encontrar en las siguientes colecciones: VIH / SIDA

RESUMEN

Histórico

Los ensayos clínicos controlados con placebo aleatorios han demostrado que la profilaxis pre-exposición diaria (PrEP) con tenofovir emtricitabina reducir el riesgo de infección por VIH. Sin embargo, este beneficio podría ser compensado por el riesgo de una indemnización de los usuarios de PrEP. Hicimos el estudio ORGULLOSO para evaluar este efecto.

Métodos

PROUD es un estudio de ensayos aleatorizados realizado en 13 de clínicas de salud sexual en Inglaterra. Nosotros, hombres gays inscritos en el VIH negativo y otros hombres que tienen sexo con hombres y que han tenido sexo anal sin preservativo en los últimos 90 días. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente (1: 1) para recibir diariamente el fumarato de tenofovir disoproxil (TDT) (245 mg) y emtricitabina (200 mg) inmediatamente o después del período de gracia de 1 año. La asignación aleatoria se realizó mediante un acceso de red a una lista generada por un ordenador central con tamaños variables de bloques (estratificados por sitio clínico). Los primeros resultados de la fase piloto tuvieron tiempo para acumular 500 participantes y retención; los resultados secundarios incluyeron la infección incidente VIH durante el período de aplastamiento, seguridad, adherencia y compensación en el ISRCTN-ISRCTN 94465371 y en el Clinical Trials. gov (NCT02065986).

descubrimientos

Hemos registrado 544 participantes (275 en el grupo inmediato, 269 en el grupo diferido) entre 29 de noviembre de 2012 y 30 de abril de 2014. Con base en evidencias iniciales de eficacia, el director del comité de la prueba recomendó en 13 de octubre de 2014 a todos los participantes diferidos que se ofrezca la PrEP. El seguimiento de la incidencia del VIH se concluyó con 243 (94) de 259 pacientes-año en el grupo inmediato contra 222 (90) de 245 pacientes-año en el grupo diferido. Las tres infecciones por el VIH ocurrieron en el grupo inmediato (1.2 / 100 personas-año) frente a 20 en el grupo diferido (9.0 / 100 personas-año) a pesar de 174 prescripciones de profilaxis post-exposición en el grupo diferido (reducción relativa de 86%, 90% CI 64-96, p = 0,0001, diferencia absoluta de 7.8 / 100 personas-año, 90% de CI 4,3 -11,3). 13 hombres (90% CI 9,23) en una población similar sería necesario de 1 año el acceso de la PrEP para evitar una infección por VIH. Registramos las reacciones adversas a medicamentos no serios; 28 eventos adversos, la mayoría náusea común, dolor de cabeza y artralgia resultaron en la interrupción de la PREp. No detectamos ninguna diferencia en la aparición de infecciones de transmisión sexual, incluyendo gonorrea y clamidia rectal entre los grupos, a pesar de una sugerencia de compensación de riesgo entre algunos destinatarios de la PREP.

Explicación

Esta alta incidencia de la población, al día en comparación incluso mayor protección tenofovir emtricitabina contra el VIH que en los ensayos controlados con placebo que refutan la preocupación de que sería menos eficaz en un escenario del mundo real No hubo evidencia de un aumento de otras infecciones de transmisión sexual . Nuestros resultados apoyan firmemente la adición de PrEP a la altura de los hombres que tienen sexo con hombres en riesgo de infección por VIH.

Financiamiento

MRC Unidad de Ensayos Clínicos de la UCL, Salud Pública Inglaterra, y Gilead Sciences.

Introducción

El VIH es la enfermedad de mayor importancia en el Reino Unido, con una estimación de 107.800 personas con VIH al final de 2013. El pronóstico es excelente, pero el tratamiento es a lo largo de la vida con un aumento inexorable de los costos para el Servicio Nacional de Salud. Gays, bisexuales y otros hombres que tienen sexo con hombres son los más expuestos al riesgo de adquirir el VIH en el Reino Unido . No hubo reducción en el número de nuevos diagnósticos reportados cada año durante la última década (3250 en 2013) y las estimaciones indican que la incidencia del VIH aumentó en esta población. Estas tendencias se produjeron a pesar del aumento de la prueba del VIH y del avance hacia el inicio precoz de la terapia antirretroviral, lo que hace a la mayoría de los pacientes no infecciosos. Aunque la prueba del VIH y la promoción del uso de preservativos siempre serán estrategias centradas en reducir el riesgo, es necesario un enfoque más radical para las personas que no tienen VIH y que el uso del preservativo es inconsistente. Uno de estos enfoques es la profilaxis preexposición (PrEP), el suministro de medicamentos antirretrovirales antes de la exposición al VIH para prevenir la infección.

La eficacia biológica de las dietas basadas en tenofovir oral diaria utilizado como PrEP para reducir la transmisión del VIH se ha establecido a través de ensayos clínicos controlados con placebo, incluyendo a hombres que tienen sexo con hombres, heterosexuales y usuarios de drogas intravenosas. Uno de los propósitos del uso de placebo en estos estudios era evitar un sesgo de confusión debido al riesgo de compensación, que se produce cuando las personas perciben a sí mismos a ser protegidos por la PrEP y por lo tanto se vuelven más propensos a involucrarse en prácticas sexuales. Si existe este efecto, le puede hacer daño a la protección biológica proporcionada por PrEP y su valor como una intervención de salud pública.

Contexto de la investigación

Las pruebas de que este estudio

Examinamos todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) de pre-exposición (PrEP) Profilaxis registrada en la base de datos de desarrollo, la búsqueda y la prevención del VIH que contiene información completa sobre los ensayos clínicos de prevención biomédica del VIH que se han previsto, en curso o completado. Y ellos se identificaron varios ensayos controlados en curso o placebo para evaluar la eficacia de los proyectos y de demostración biológicos diseñados para facilitar la aplicación, pero no abrir los ensayos aleatorios que evalúan la efectividad de la vida real completaron.

El valor agregado en este estudio

ORGULLOSO es el primer ensayo controlado aleatorio abierto PrEP y usada y un calendario y procedimientos de la práctica para describir cómo se utilizaría la PrEP en la práctica clínica habitual. Nuestros resultados contradicen las preocupaciones de que la eficacia de la profilaxis pre-exposición puede verse afectada cuando se utiliza en la práctica clínica y la reducción de la incidencia del VIH superó informó en un ensayo controlado con placebo. La incidencia del VIH entre los hombres no era alto en la PrEP (nueve casos de 100 personas-año), lo que indica que la provisión de PrEP es probable que atraer a la gente que tienen más probabilidades de beneficiarse.

Implicaciones de la evidencia disponible

Un programa de preparación PrEP cuidado de la salud podría tener un papel importante en la prevención de las condiciones que requieren tratamiento de por vida y reducir la epidemia del VIH. Obstáculos estructurales y financieros que pueden impedir su aplicación deben abordarse con urgencia.

Esbozamos el estudio PROUD (Apéndice) para evaluar la efectividad de la PrEP. La efectividad fue el efecto neto de la eficacia, de la adherencia y de cualquier cambio en el comportamiento sexual como resultado de la PrEP. En este informe, presentamos la fase piloto, en la que evaluamos el reclutamiento y la retención para probar la viabilidad de un ensayo a gran escala. Sin embargo, inesperadamente la gran cantidad de infecciones de VIH nos permitió presentar conclusiones sobre la efectividad de PrEP, así como de la seguridad, la adherencia y compensación de riesgo.

Métodos

Diseño del estudio y participantes

Lo hicimos pragmático, el ensayo aleatorizado abierto controlado en 13 clínicas de salud sexual en Inglaterra. Los participantes elegibles eran varones, tenían 18 años o más y ya habían participado en la clínica inscrita, fueron examinados para el VIH y otras infecciones sexualmente transmisibles, eran VIH negativo por un ensayo rutinariamente utilizado en las 4 semanas anteriores o el día de la inscripción y , dijo que el sexo anal sin condón en los 90 días anteriores y, probablemente, en la opinión del participante de tener sexo anal sin condón en los próximos 90 días. Excluimos a los participantes con enfermedad viral aguda, posiblemente debido a la seroconversión del VIH, cualquier contraindicación al fumarato de tenofovir disoproxil o emtricitabina y aquellos que están siendo tratados con o sin el tratamiento indicado para la infección de hepatitis B. El estudio fue revisado y aprobado por el estudio Comité de Ética de Investigación London Bridge. El protocolo de estudio está disponible en línea. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito.

La asignación al azar y ocultación

Asignamos aleatoriamente a los participantes al azar (1: 1) para recibir PrEP tanto para principiantes como la inclusión de la consulta (grupo inmediato) o después de un período de aplazamiento de un año (grupo diferido). La aleatorización se realizó a través de un ordenador central en las variables de bloques de tamaño (estratificado por centro clínico de cuatro, seis y ocho) fue preparado por un experto en estadísticas (DID) y se incorpora dentro de la base de datos tuvo lugar en el centro de coordinación . La aleatorización se realizó por los miembros acreditados del equipo de investigación en cada clínica basada en la web. Se animó a los compañeros sexuales regulares para registrar juntos, y ambos socios asignados al mismo grupo para reducir al mínimo la posibilidad de compartir las drogas. Ni los pacientes ni los investigadores estaban cegados a la asignación al tratamiento.

Procedimientos

Utilizamos los procedimientos que preveía para un programa de preparación de salud pública de la PrEP, incluyendo la inexistencia de la consulta de clasificación y el uso del VIH y los resultados de las enfermedades sexualmente transmitidas recogidas en otras clínicas y durante las visitas de estudio. Todos los exámenes de laboratorio se realizaron en el lugar como ensayos de rutina de acuerdo con las normas del Reino Unido para el tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual. Estas directrices recomiendan las pruebas uretral, rectal y las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos de la faringe para Chamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae, tal como se indica en el cultivo de N gonorrhoeae; la serología para sífilis, serológicos o ensayos de ácido nucléico para la hepatitis B y C así indicado. El protocolo no especificó la recolección y el almacenamiento de muestras para el VIH, aunque esta práctica es rutinaria en algunas clínicas.

En el reconocimiento de registro, escenario demográfico, clínico y comportamiento sexual se registraron. Los participantes fueron diagnosticados por infecciones sexualmente transmisibles si presentaban un nuevo cónyuge una vez que sus exámenes anteriores y analizados el estatuto de inmunización de la hepatitis B. Una prueba de diagnóstico del anticuerpo VIH rápido se hizo si no se realizó ninguna prueba antígeno VIH del anticuerpo en las 4 semanas anteriores y todos los participantes tuvieron una prueba antígeno VIH del anticuerpo después de la asignación aleatoria. Las intervenciones para reducir el riesgo se ofrecieron de acuerdo con la práctica rutinaria en la clínica.

La dieta de PrEP era un simple comprimido diario que contenía 245 mg de fumarato de tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina (Truvada, Gilead Science, Foster City, CA, EE.UU.). Los participantes en el grupo inmediato, inicialmente se prescribieron 30 comprimidos junto con información sobre la dosis y posibles posibles efectos colaterales, incluyendo la protección máxima contra el VIH se alcanzaron después de alcanzar concentraciones de estado estable (alrededor de 2 semanas, estimado a partir de cinco medias vidas de concentraciones intracelulares de la droga). Una muestra de sangre se obtuvo para medir la creatinina sérica. Una consulta se hizo dentro de 1 mes, principalmente, como una comprobación de seguridad y tolerabilidad y para prescribir 90 comprimidos. Los mismos procedimientos fueron seguidos cuando los participantes en el grupo de diferido iniciaron la PrEP. El seguimiento está programado para continuar hasta el final los participantes inscritos han concluido 2 años en estudio.

Todos los participantes fueron invitados a asistir a la clínica cada 3 meses. Estas visitas incluyeron una prueba de VIH y una pantalla para infecciones de transmisión sexual bacterianas. La detección de la hepatitis C se indicó si el participante informó de haber inyectado o inhalado drogas, fisting o uso de juguetes sexuales. Se ha prescrito la PrEP adecuada para prolongar 1 mes antes de la próxima consulta trimestral. Una modificación posterior del protocolo permitió 6 meses de PrEP a ser prescrita en circunstancias excepcionales - por ejemplo, viajes internacionales. La creatinina sérica se verificó anualmente, pero las pruebas adicionales se contabilizaron en las consultas intermediarias si más de un vestigio de proteína en la orina es detectado por la varilla y no puede explicarse por la infección. Los posibles efectos colaterales del medicamento en estudio y de la discontinuidad para un evento médico fueron cuestionados sobre la consulta. En caso de seroconversión por VIH, la primera muestra disponible de VIH positivo se comprobó para la resistencia genotípica, de acuerdo con las orientaciones del Reino Unido.

Se pidió a los participantes que llenen cuestionarios agendas mensuales y diarias sobre el comportamiento sexual y la adhesión a la PrEP, ya sea en línea o en papel. Un cuestionario más detallado, que incluye información sobre el número y tipo de parejas sexuales en los últimos días 90, se llevó a cabo en la inscripción y consultas anuales. Las concentraciones plasmáticas de tenofovir se midieron en una muestra de participantes 52 informaron que estaban tomando PrEP que participó en uno de los cinco al día en que el laboratorio era capaz de procesar las muestras. Tratamos de identificar el VIH y los resultados de las infecciones de transmisión sexual en los pacientes perdidos durante el seguimiento con la investigación clínica de los registros electrónicos en otras consultas orgulloso.

Resultados

El primer resultado fue el período de adición de 500 participantes y retención. Los resultados secundarios eran infección por VIH, seguridad, adherencia y compensación de riesgo (ver protocolo). La infección por el VIH se definió como resultado de la prueba antígeno y el anticuerpo reactivo del VIH (confirmado por la detección del VIH en la inscripción. Aunque la prueba retrospectiva de muestras de inscripción para ARN del VIH era posible en algunos lugares y estos resultados no se consideraron.

Insertamos los datos a la primera prueba, incluso después de semanas 48 o la fecha de cierre del grupo diferido 13 2014 octubre, dependiendo de las circunstancias (período de aplazamiento). Nos censuramos las personas-años de observación en la fecha del primer reactivo prueba del VIH para los participantes que se infectan o la fecha de la última prueba para aquellos que no lo hicieron. Esperábamos personas-años de observación el supuesto de que los participantes han seguido todas las visitas de estudio, de acuerdo con el protocolo del estudio.

El análisis estadístico

ORGULLOSO está diseñado con un tamaño de 5000 participantes de la muestra, impulsada para detectar un 50 reclusión% en la incidencia del VIH entre las infecciones 2,5 1,25 100 persona-años. Para el estudio piloto, se utilizó 10% del tamaño de arbitraria 500 muestra. Debido a inverosimilitud para mostrar la eficacia de la PrEP en un estudio piloto, los datos fueron controlados inicialmente por un experto independiente individuo no disimulada para la asignación. Así, se encontró que la incidencia del VIH fue mucho mayor de lo previsto, un comité de seguimiento de seguimiento de datos se instaló en junio 2014. La comisión examinó la diferencia entre los grupos en la tasa de infección por VIH (diferencia de cambio) como una medida clave para la política de salud pública y adoptó un% de confianza 2,5 inferior limitar más de dos infecciones 100 años-persona como umbral notificación al comité de dirección, aunque esto no fue un cierre estándar formal.

El análisis incluyó a todos los participantes en función de su asignación al azar (intención de tratar) además de la exclusión individuo con un resultado antígeno-anticuerpo de reactivo VIH en el análisis del registro de la incidencia del VIH (por intención de tratar modificada). Se compararon las tasas de incidencia entre los dos grupos tanto por la diferencia en los precios y el riesgo relativo. Estimación exacta 90% IC mejor que 95% porque estábamos interesados ​​principalmente en el límite inferior de confianza, por ejemplo, la eficacia mínima estimada. Procedemos directamente con un número necesario a tratar o prevenir (prevenir o retrasar) la infección del VIH de la diferencia de la tasa de reciprocidad. Todos los análisis utilizados para recopilar datos durante la fase de aplazamiento ni juicio, hasta la fecha de la extracción 10 2015 junio. Tenemos la intención de evaluar la adherencia a la conducta sexual individual y longitudinal, pero la baja proporción de participantes que completaron el cuestionario mensual y diaria nos impidió hacerlo. Por lo tanto, nos informan de los requisitos generales del fármaco del estudio y análisis transversales de comportamiento sexual basadas en cuestionarios iniciales y 1 año. Se comparó el número de parejas sexuales en diferentes procedimientos 1 años en cada grupo utilizando una prueba de orientación, estratificada, de acuerdo con la categoría en la consulta de registro. Se utilizó la regresión logística para analizar la probabilidad de detectar una infección de transmisión sexual durante el seguimiento para ajustar el número de pantallas (como un término lineal). Hicimos el análisis estadístico con Stata (versión 13.1).

La prueba se registra en ISRCTN (ISRCTN94465371) y Trials.gov Clínica (NCT02065986).

Funciones de fuente de financiamiento

Empleados financiadores tenían un papel en el diseño del estudio, la recogida de datos, análisis, interpretación y redacción del informe. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos en el estudio y la responsabilidad final de la decisión de someterse a la publicación.

Resultados

Nosotros asignamos a 544 participantes nominados entre 29 de noviembre de 2012 y 30 de abril de 2014: 275 al grupo inmediato y 269 al grupo diferido. Dos participantes se habían inscrito dos veces para acceder a la PrEP y se analizaron en el grupo diferido.

Perfil de Estudio

Primero diferido y luego lo inmediato; considerado en el grupo diferido para el análisis, pero continúa en la profilaxis pre-exposición. † fueron asignados parejas 19 al mismo grupo (14 de inmediato y cinco para diferidas) incluyendo seis pares (todos asignados al grupo de inmediato) que no están inscritos al mismo tiempo. # Un participante que fue asignado al grupo diferido fue prescrito en el pre-exposición inmediata profilaxis de forma incorrecta; fue incluido en el grupo diferido para el análisis, pero se encuentra todavía en la profilaxis pre-exposición. § Covers puede ponerse en contacto, separados y no se presenta, ya no están en riesgo. ¶O encontró estado serológico del VIH fue confirmada prueba de VIH positivo o VIH negativa después 48 semana o después de octubre 13 2014.

El comité de seguimiento de datos consideró los resultados de un análisis intermedio en 06 2014 octubre y advirtió al Comité de Dirección con riesgo significativo de infección por VIH en el grupo diferido.

En octubre de 13 2014, los investigadores líderes en sitios fueron solicitadas por el Comité Directivo para ofrecer PrEP a todos los participantes en el grupo diferido que no han tenido esta oportunidad (n = 163).

Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos. La edad promedio fue de 35 años (29-43), 327 (61%) de los participantes 540 eran graduados universitarios; 217 (40%) de 540 nacieron fuera del Reino Unido y 160 (30%) de 540 vivía con un compañero. En los últimos meses 12, 331 (64%) de 517 había sido diagnosticado con una infección de transmisión sexual (172 [33%] con gonorrea o clamidia rectal); 184 (36%) de 510 había recibido al menos una profilaxis postexposición de golf y el número medio de pruebas de VIH era 3 (RIC-2 4). 231 (44%) de los sujetos 525 había usado una o más drogas asociadas con la desinhibición sexual (y-hidroxibutirato, o metanfetamina 4-metilmetcnoma) 90 en los últimos días.

Características basales

Los datos médicos se encuentran en el intervalo interquartil (Q3-Q1) o n (%). Dos participantes en cada grupo no devolvieron el cuestionario. En el caso de las mujeres, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de edad y los grupos de edad, , estado de circuncisión (dos vs dos), chemsex (siete versos ocho), historial de infección de transmisión sexual (trece vs diez), pruebas de VIH anteriores (diez versos diez) y el uso de profilaxis post-exposición (15 vs15).

* El uso de cualquier ácido gamma-hidroxibutírico, 4-metilmetcatinona o metanfetamina para facilitar y mejorar el sexo.

La gonorrea, la clamidia o sífilis.

14 (5%) de los participantes en el grupo de 275 inmediata fueron prescritos sin más fármaco en estudio después de la prescripción inicial. En general, el fármaco del estudio fue prescrito suficiente para 88% del tiempo total de seguimiento. Tenofovir se detectó en el plasma de todos los participantes de la muestra 52 (rango 38 549-ng / ml) informó que estaban tomando la PrEP. 21 (8%) de los participantes 275 interrumpido o perdió sus dosis debido a episodios 28 de eventos adversos. 13 de los episodios se consideraron relacionados con el fármaco en estudio. Los síntomas relacionados con las drogas más comunes fueron náuseas, dolor de cabeza y artralgias. Tres de los participantes 21 interrumpidas el fármaco del estudio debido a la alta concentración de creatinina; dos tenían comorbilidades y estaban tomando medicamentos recetados concomitantes, sino una relación de la droga no se puede descartar y uno había destinado para indicar drogas recreativas. 29 eventos adversos graves (incluyendo una muerte) se reportaron en los participantes 27 pero ninguno se atribuyeron al fármaco del estudio (Apéndice p.5).

Tabela 2

La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos y laboratorio clínico por participante.

Cuando los participantes en el grupo de inmediato durante la fase de aprobación de seguimiento. Todos los participantes, excepto el participante B para reiniciar el fármaco del estudio.

* Según la evaluación realizada por el médico del paciente.

El uso de la profilaxis post-exposición (la dieta recomendada durante el estudio fue un curso de 28 día de tenofovir disoproxil fumarato-emtricitabina más lopeinavir) era común en el grupo diferido. Drogas 174 85 fueron prescritos a los participantes durante la fase de aplazamiento: 36 participantes recibieron una droga, dos medicamentos recibidos 27 22 y recibieron tres o más fármacos. La profilaxis posterior a la exposición también se prescribe para los participantes 12 14 (ingresos) en el grupo inmediato se mostrará.

Tres participantes (dos en el grupo inmediato, el grupo diferido) se pusieron a prueba en la reacción antígeno-anticuerpo al VIH al inicio del estudio (todos fueron negativos por un anticuerpo de prueba local; figura1). Otros participantes 18 no tenían pruebas de VIH registrados después de la consulta de registro dejando 523 (96%) de 544 que contribuyeron al análisis de la incidencia del VIH. Tuvimos 243 personas-años de seguimiento al grupo inmediato (94 259% de los esperados personas-año). 20 pacientes tenían nueva incidencia del VIH de las infecciones en el grupo diferido (figura2), seis de los cuales habían sido prescritos un total de 12 profilaxis postexposición drogas durante el seguimiento. En seis pacientes, la última prueba de antígeno-anticuerpo fue negativo en la consulta de registros. Por el contrario, sólo tres incidencias de la infección por VIH se produjeron en el grupo inmediato. Un participante tenía un reactivo de prueba en la consulta y la semana 4ª la infección se considera que ha pre-fechada a principios de la PrEP, basado en el registro dado. El segundo participante fue reactivo VIH 61 semana y no había sido prescrito el fármaco de estudio de la consulta de registro. El tercer participante presenta una enfermedad seroconversión en 53 semana; su última aparición en la clínica prescrito tabletas 90 de la medicación del estudio. Estos resultados sugieren que no hay avance de las infecciones por VIH en los participantes que iban a tomar la PrEP.

La incidencia de las infecciones por VIH

El borde izquierdo de cada caso de VIH es probar la última VIH no reactivo; el límite de la derecha es el primer reactivo de la prueba del VIH. La línea de puntos representa el momento en que los participantes en el grupo diferido comenzaron a ser aceptable para el tratamiento pre-exposición de acuerdo con el protocolo original. * Tenía una muestra de inscripción almacenado que examinó lo positivo del ARN del VIH, pero se mantuvo en el análisis.

La incidencia del VIH fue significativamente menor en el grupo inmediato (casos 1-2 por 100 años-persona, IC 90%: 0,4 - 2,9) que en el grupo diferido (9.0 por 100 años-persona, IC 90% 6,1-12,8; p = 0, 0001). Esta diferencia corresponde a una reducción proporcional de 86% (IC 90 64% - 96) y una diferencia de tasa 7.8 100 por persona-año (IC 90 4,3% - 11,3). Hombres 13 (IC 90 9,23%) en una población similar necesitan acceso durante un año de la PrEP para prevenir la infección por el VIH en sí. Diagnósticos de VIH en el grupo diferido se distribuyeron de manera bastante uniforme a través del seguimiento (Apéndice p.7).

Los cinco participantes en el grupo que tenían inmediatamente la infección por VIH fueron examinados para la resistencia. Dos de los tres participantes con una prueba de reactivo en la consulta de registro o 4ª de la semana desarrollaron mutaciones en 184 La transcriptasa inversa (Met184Ile / Met, Met184Ile / Val / Met), probablemente seleccionadas por la exposición a emtricitabina. Ninguna resistencia fue detectada en los dos participantes con infecciones posteriores, lo que no fue sorprendente en cuanto a su no adhesión visible a la PrEP. Ningún participante tuvo mutaciones asociadas al tratamiento con fumarato de tenofovir disoproxil (Lys65 Arg, Lys 70 Glu).

Cuestionarios sobre comportamiento sexual en los últimos 90 días se completa y devuelto por 534 participantes en la línea de base (271 vs 194). El número total de diferentes parejas sexuales anales varió ampliamente en dos puntos en el tiempo y no encontramos diferencias significativas entre los grupos en 1 año (p = 0,57, apéndice p.8). Sin embargo, una proporción mayor de participantes distribuidos a PrEP inmediata que los distribuidos a la PrEP diferida relataron que tuvieron sexo anal receptivo con diez o más socios sin condón (21% VS 12%; p = 0,03, prueba de tendencia).

152 (57%) de los participantes en el grupo inmediato 265 124 frente (50%) de 247 en el grupo diferido fueron diagnosticados con una o más infecciones bacterianas de transmisión sexual durante el seguimiento, más comúnmente clamidia y gonorrea. Una comparación aleatoria se inclinó por el mayor número de pantallas para las infecciones de transmisión sexual en el grupo inmediato versus el grupo diferido (que significa 4,2 3,6 vs), a consecuencia de un estudio más clínico de la asistencia regular a recaudar ingresos en el grupo inmediato. Después de ajustar el número de pantallas, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos para ambas infecciones individuales y globales de transmisión sexual. En particular, la proporción de participantes diagnosticados con gonorrea o clamidia rectal, el cual es un indicador de sexo anal receptivo sin condón fue muy similar en ambos grupos. Seis incidentes infecciones de hepatitis C fueron tres en cada grupo. El uso de medicamento inyectable fue la posible vía de transmisión en tres de estos participantes (dos en el verso grupo inmediato uno en el grupo diferido) y cuarto participante (en el grupo diferido) adquirió la infección de la hepatitis C al mismo tiempo o poco después la infección por VIH.

Tabela 3

Infecciones de transmisión sexual bacterianas

Las infecciones diagnosticadas durante la fase de seguimiento de aplazamiento. Análisis sobre la base de participantes con al menos una pantalla.

* Adaptado con el número de pantallas de la infección fue específico.

Situado en la garganta, la uretra o el recto.

Debate

Nuestros resultados contradicen las cuestiones importantes que la eficacia de la PrEP se ha comprometido a un escenario del mundo real. De hecho, la reducción de la incidencia del VIH registraron durante ese informó en ningún estudio controlado con placebo. La proporción de las infecciones de transmisión sexual, entre ellas la gonorrea, la clamidia o rectal, no difirió significativamente entre los grupos, aunque una compensación del riesgo sugeridos entre una pequeña proporción de los beneficiarios de la PrEP.

El estudio tiene puntos fuertes y débiles. En primer lugar, el estudio controlado aleatorizado en vez de un placebo controlado controlado nos permitió recoger el resultado que es más pertinente para evaluar la PrEP dentro de un programa de prevención de la eficacia biológica directa del medicamento y la eficacia indirecta del comportamiento sexual alterado entre los individuos sabían que estaban tomando la PrEP. Los estudios controlados con placebo pueden subestimar la verdadera adherencia porque tienen menos incentivo para tomar un comprimido cuando el participante sabe que puede ser un placebo. Segundo, la falta de información sobre la adherencia a la PREP y el comportamiento sexual es una limitación. Sin embargo, las concentraciones medidas en el medicamento registraron los informes de los participantes que dijeron que estaban tomando el medicamento en estudio, en contraste con los estudios controlados con placebo. La ausencia de datos longitudinales durante el comportamiento sexual es decepcionante, porque no podemos evaluar precisamente de qué modo los participantes respondieron a la adherencia al riesgo y los insights sobre la compensación de riesgos se limitan al punto en el tiempo único en 1 año. Sin embargo, fuimos capaces de utilizar la recolección de datos clínicos de rutina para los resultados de las pantallas para el VIH y las enfermedades de transmisión sexual en la base de datos del estudio y realizar un alto nivel de seguimiento a estos extremos. Un estudio mayor habría dado más estimaciones precisas del efecto de la PREP en infecciones de transmisión sexual. Tercero, dos hombres inscritos dos veces para acceder a PrEP, es posible que otros co-escritos en el grupo diferido sin detectar o acceder a la PrEP de otras fuentes, resultando en la efectividad de la PrEP puede ser subestimado. Finalmente, porque el proceso interrumpido temprano, la probabilidad del tipo de error I sea aumentada.

Una cuestión importante en la implementación de los programas de PrEP es elegibilidad. Incluimos a los participantes que relataron que hicieron al menos un acto sexual anal en los 90 días anteriores; en consecuencia, el comportamiento sexual de riesgo reportado en el registro era diversificado. A pesar de los criterios de elegibilidad y el uso extensivo de profilaxis post-exposición, registra una alta incidencia de VIH debido a nueve casos debido a la acción de 100 personas-año en el grupo diferido. Esta conclusión fue el determinante principal de la estimación muy favorable de 13 hombres similares que necesitaban acceder a la PREP por 1 año para evitar una infección por VIH. Las infecciones adicionales se han producido en la parte inferior de la cadena de transmisión no están presentes en este valor. La incidencia fue 7 veces mayor aproximadamente que la estimación nacional de 1,34 casos por 100 personas-año por hombres que tienen sexo con hombres presentes en las clínicas de salud sexual en 2012, resultante de los datos de la prueba de avidez. Aunque los participantes en el estudio PROUD eran mucho más propensos, habían tenido infecciones rectas y había usado profilaxis post-exposición si fuera a la población total de hombres que tienen sexo con hombres presentes en las clínicas de salud sexual, la cantidad diferencial en la incidencia del VIH, sorprendente. La diferencia recomienda que la población del estudio PROUD sea altamente selectiva, a pesar de la elegibilidad amplia, y la oferta de la PREP comúnmente atraiga a aquellos hombres que tienen la mayor probabilidad de beneficiarse. Esta conclusión es muy alentadora para la aplicación de la PrEP, a pesar de cuantificar la posible demanda en el Reino Unido sigue siendo un desafío.

Una desventaja derivada de la PrEP es la formación de virus resistentes a los medicamentos y la consiguiente pérdida de opciones de tratamiento. Como fue la causa en los ensayos controlados con placebo, los pacientes que tuvieron una infección aguda cuando se inició la PREP tenían el mayor riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos. La infección aguda sólo puede excluirse si el seguimiento de la prueba del VIH del siguiente período no presenta ninguna exposición potencial al VIH, que no es práctico en las personas que tienen sexo a menudo y un retraso en el inicio de la PREP lleva el mayor riesgo de una infección del VIH que podría evitarse.

Un análisis económico basado en un modelo matemático adaptado a la epidemia del Reino Unido en los hombres que tienen sexo con hombres sugiere ya dirigió la PrEP a este grupo de 2016 haría rentable precios efectivos cargadas o sin la aplicación específica del fumarato emtricitabina disoproxil fumarato se redujo a la mitad de precio. Los investigadores en el estudio informaron YPERGAY la misma reducción 86% en la incidencia del VIH usando una demanda dieta tenofovir disoproxil fumarato -emtricitabina: 2-24h dos tabletas tomadas antes del sexo, una tomada 24h vez más tarde tomada 48h . El número medio de pastillas que se toman cada mes era 16, que costaría alrededor de la mitad de la dieta diaria. Así como algunas píldoras, otros beneficios de la solicitud de la dieta incluyen la facilidad de PrEP puede ser interrumpido por períodos de reducción del riesgo o no.

En el Reino Unido, el alto estándar de la prevención es alto, con servicios gratuitos walk-in, mientras que el blindaje del VIH, infecciones de transmisión sexual, tratamiento para infecciones de transmisión sexual, preservativos, el estímulo de usarlos a la profilaxis pre-exposición y el apoyo para el cambio de comportamiento. No obstante, mucho aún sigue una sobrecarga significativa elevada de nuevos diagnósticos de VIH en hombres que tienen sexo con hombres ya presentes en las clínicas de salud sexual y, así, acceder a este patrón de presencia. Una reducción notable en la incidencia del VIH en las personas que toman PrEP, sin un crecimiento considerable en otras infecciones de transmisión sexual, es alentada de nuevo por los clínicos, la comunidad y las interesadas de la salud pública. Los servicios nacionales de salud están bajo restricciones financieras, pero no pueden permitirse ignorar los resultados de PROUD y YPERGAY que apoyan fuertemente el aumento de la PrEP al patrón actual de prevención para hombres que tienen sexo con hombres a través del riesgo de infección por el VIH VIH.

Colaboradores

DTD y SM diseñó el estudio con las ONG y NA. MD fue el médico del estudio. DID hecho el análisis de consultar DTD, ANP y SM. MG preparó el estudio de los datos cualitativos, de participación de la comunidad y de los participantes de la comunidad de la reunión.

Y en el caso de que se produzca un cambio en la calidad de vida de la población. AM condujo la participación del grupo comunitario. SHK consultó y administró sobre la concentración de prueba de drogas. BG, ONG, AMJ, SM y ANP eran miembros del Comité de Dirección; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR y AKS participaron como observadores. SM y DTD escribieron la primera versión del estudio y las versiones posteriores. Todos los autores analizaron el estudio y aprobaron la versión final.

Declaración de intereses

JR es empleado de Gilead Sciences y tiene acciones de la empresa. AS se convirtió en colaborador en 17 de junio de 2015. Galaad Sciences proporcionó el financiamiento a la institución de DID, DTD, MG y SM para este trabajo y diarias de comparecencia a la comisión consultiva en una PrEP y las conferencias por SM. El Consejo de Investigación Médica del Reino Unido proporcionó apoyo a SHK. MF y MB recibieron honorarios privados de Galaad Sciences para asistir al Consejo Consultivo de profilaxis preexposición relevante para este trabajo. Los subsidios se concedieron a las instituciones de los autores de las siguientes empresas: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol-Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals (JF, BG, RG, SHK); Janssen (JF, SHK); Merck (SHK) y Pfizer (RG) para otros estudios. La ayuda financiera para la participación en conferencias fue proporcionada a los autores por Gilead (AC, SHK, ST); Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) y ViiV (SHK). Los honorarios privados para asistir a los consejos consultivos fueron proporcionados por Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR); Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) y Bristol-Myers Squibb (MF, BG). SM es el nombrado sobre patentes de vacuna contra el VIH con todos los beneficios va directamente al Colegio Imperial de Londres (Imperial College London).

Confirmaciones

Dedicamos el presente artículo al fallecido Profesor Martin Fisher, que defendió el tratamiento y la prevención en el Reino Unido por dos décadas y de quien el liderazgo y compañerismo, sentimos falta. El estudio fue apoyado para este fin específico por fondos de la MRC Clinical Trials Unit en el University College London y una innovación de la Salud Pública de Inglaterra y la mayoría de las clínicas recibieron apoyo a través del Instituto Nacional de Investigación de Salud Clínica en Red del Reino Unido. Galaad Sciences proporcionó Truvada, distribuyó los medicamentos a las clínicas, concedió la financiación para las pruebas de diagnóstico complementarias incluyendo las concentraciones del medicamento en plasma. Agradecemos a los participantes del PROUD que reconocieron la necesidad del estudio del proyecto, la dedicación del equipo clínico, la supervisión de los comités de gobernanza previó cómo el estudio desarrolló incluyendo la participación del grupo comunitario que ayudó a incentivar el reclutamiento y nos aconsejó sobre la divulgación. Una lista completa de los colaboradores se presenta en el apéndice.

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Observaciones:

Gilead Sciences es una empresa amarericana Norte.

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