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24 de enero de 2020

En Caso Único, Hombre Australiano Parece haber Librado De la Infección Por VIH

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El paciente tenía una combinación inusual de factores que inhibe la replicación del VIH

VIH. Es difícil, pero sale
Este es el símbolo de la lucha contra SIDA

Investigadores en Sydney, Australia, han identificado a un paciente que parece haber limpiado espontáneamente su propia infección con VIH sin medicación, muchos años después de haberse infectado por primera vez.

Sin embargo, el "Sujeto C135" parece tener una combinación única de circunstancias afortunadas que sirven sólo para mostrar cómo es difícil eliminar la infección por el VIH, una vez establecida. Los investigadores advierte que aún no sabemos si las mismas características podrían ser recreadas en otras personas con VIH por medios artificiales, como ingeniería genética y vacunas.

El grupo Cohorte del Banco de Sangre de Sydney

C135 fue infectado en 1981, a los 34 años, cuando necesitó una transfusión de sangre después de un accidente de coche. Ahora con 72 años, pertenece a un grupo de ocho personas que han sido infectadas por el mismo donante; estos, además del donante, forman un grupo llamado Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).

Os pacientes com SBBC originalmente chamaram a atenção porque todos eles pareciam ser controladores de elite: eram assintomáticos e com contagens estáveis ​​de CD4, apesar de não estarem sob medicação. A maioria deles foi identificada em 1991, embora o próprio C135 não tenha sido identificado até 1996, quando todos os receptores de transfusões do doador, D36, foram localizados.

El SIDA disminuye la cantidad de células CD4 - UN TIPO DE LINFÓCITO - Esa mano implica que se puede evaluar deficiencia inmunológica en un hemograma con vase en el recuento de linfocitos
Linfocito: un glóbulo blanco No es necesariamente una célula CD4, esto se debe a que la célula que se cuenta, un linfocito, tiene una molécula específica, llamada CD4 (la molécula que se expresa en estas células se llama CD4. Y no la célula blanca en sí misma). No sabría si cada glóbulo blanco que expresa la molécula CD4 también se considera un linfocito. No soy médico ni científico. Pero cada célula que expresa la molécula CD4 es susceptible a los ataques del Virus de Inmunodeficiencia Humana que, en su ciclo de vida y la reproducción esclaviza (...) la célula y la obliga a producir nuevos virus que dejan a las células "en busca de nuevas células" con la molécula CD4 expresada en ellas.
Brotación micrografía electrónica de barrido de linfocitos cultivados con VIH-1 (en verde). Esta imagen ha sido coloreada para resaltar características importantes; Ver PHIL 1197 para una vista original en blanco y negro de la imagen. Múltiples protuberancias redondas en la superficie celular representan sitios de montaje y brotación de viriones. El SIDA disminuye el recuento celular CD4, un tipo de linfocito: esto a su vez implica que la deficiencia inmunológica puede evaluarse en un recuento sanguíneo basado en el recuento de linfocitos.

Otro miembro fue postumamente identificado: esa persona murió a los 22 años en 1987 con la enfermedad autoinmune lúpica, que necesitaba terapia inmunosupresora; Por eso, las condiciones relacionadas con el VIH pueden haber contribuido a su muerte. Dos miembros de la cohorte murieron entre 1994 y 1999, de causas no relacionadas con el VIH, con edades entre 77 y 83.

Los otros seis y el donante permanecen vivos, pero sólo tres todavía son controladores de élite, manteniendo cargas virales indetectables fuera de la terapia. El donante inició la terapia antirretroviral en 1999, tras una disminución en el recuento de CD4 y la aparición de síntomas neurocognitivos, y los otros tres desde entonces.

En 2011, un estudio de los tres controladores de élite restantes descubrió que el factor que más los distinguía de otros miembros de la cohorte era una fuerte respuesta de las células CD4 a la proteína de la cápside p24 del VIH. En este artículo, se observó que "solo un paciente, C135, tiene polimorfismos genéticos identificables que probablemente contribuyeron a la no progresión". Sin embargo, ha sido descrito como "único".

Sujeto C135

Los investigadores ahora sienten que tienen evidencias suficientes para decir que C135 representa "un probable caso de depuración de la infección por el VIH", tras pruebas repetidas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de linfocitos (células T) retirados de la sangre y del intestino. y tejido de nulo linfático.

De hecho, la última vez que el ADN detectable del VIH pudo ser recuperado de este paciente fue en marzo de 1997, 22 años atrás. Desde entonces, todos los intentos de encontrar el VIH fracasaron, de modo que él podría estar libre del VIH en 1997. La cautela en declarar esto refleja la dificultad de encontrar el VIH en las células y el hecho de que, en algunos casos, personas con ADN del VIH repetidamente indetectable pruebas, el virus finalmente reapareció.

El C135 fue definitivamente infectado: la prueba de Western Blot de 1996, que detecta proteínas específicas del VIH, muestra resultados positivos para el p24, la proteína del escudo p18 y la proteína del sobre gp160. Sin embargo, estos eran mucho más débil que lo normal, mostrando que el VIH se estaba replicando de forma inusual lentamente. En ese punto, su cuenta de CD4 era en promedio de 500; subió lentamente a lo largo de 20 años para alrededor de 750. Su relación CD4: CD8 permaneció en torno a 1,1 en absoluto. Aunque estos están dentro de los límites normales, están en el extremo inferior, reflejando el hecho de que su sistema inmunológico puede haber sufrido algún daño en la infección inicial. Su porcentaje de CD38 está dentro del rango normal, variando en los últimos años entre 0,6% y 2%. El porcentaje de CD38 es la proporción de células CD8 (T-supresoras) que se activan y combaten la infección en cualquier momento: tiende a ser mayor que eso en las personas VIH-positivas.

Cinco Piezas De Buena Suerte

Entonces, estos son todos resultados normales: ¿qué era atípico sobre el C135? Acontece que, además del azar de recibir una transfusión conteniendo VIH en primer lugar, tuvo la buena suerte de beneficiarse de cinco factores separados que suprimían la replicación del VIH y estimulan una respuesta inmune fuerte y específica contra ella.

El Sujeto C135 parece tener una combinación única de circunstancias afortunadas que sirven sólo para mostrar cómo es difícil eliminar la infección por el VIH después de establecida.

La primera es la característica definitoria de los pacientes con BCBS: al virus compartido entre el donante y el receptor le falta una pieza de ADN que codifica un gen viral llamado nef (factor regulador negativo). Nef amplifica la activación de las células T al proporcionar nuevas células para que el virus infecte, degrada una defensa antiviral celular llamada CTLA-4 y envía una señal de activación de células falsas que mantiene alerta al sistema inmunitario. Al virus también le faltaba una sección llamada LTR (repetición terminal larga), que actúa como la tapa al final de un cordón de zapato, evitando que el ADN viral se "deshilache".

Aunque el virus deficiente en nef replique lentamente y las personas con él tienden a tener cargas virales más bajas, no se deshabilita y, eventualmente, causará daños inmunológicos a la mayoría de las personas.

El Bendito CCR5

Sin embargo, el paciente tenía otras características que ralentizaban aún más la replicación viral. La segunda característica es que se denominó heterocigoto para el gen CCR5. Esto significa que, como 8-10% de las personas de ascendencia del norte de Europa, solo tenía una copia del gen que salpica las superficies de las células CD4 con la molécula correceptora CCR5. Las personas sin genes CCR5, aproximadamente el 1% de los europeos del norte, son prácticamente inmunes al VIH. C135 tenía 48% del complemento normal de CCR5. Todavía era posible infectar sus células cultivadas en el laboratorio con nuevas cepas de VIH, pero sus células CD8 que suprimen el VIH tuvieron que ser destruidas antes de que pudiera ocurrir la infección.

La tercera característica es que, aunque su sistema inmunitario general no respondía al VIH, sus células CD4 tuvieron una respuesta muy potente y específica a una longitud de aminoácidos 15 de la proteína de la cubierta del VIH. Estos péptidos, o secciones cortas de proteína, son lo que las células infectadas con virus tienen en sus superficies para "pedir ayuda" y señalar que están infectadas. Cuando estimulan una respuesta inmune, se llaman epítopos. En otras palabras, las células C4 CD135 estaban excepcionalmente alertas ante un signo específico y muy específico de infección viral. En respuesta, emitieron rápidamente interleucina-2 (IL-2), un químico de señalización celular, para dirigir a las células CD8 a destruirlas.

La Cuarta Característica

La cuarta característica del C135 es que tenía dos genes inmunes celulares que aseguraban que su respuesta al VIH era particularmente eficiente, el HLA-B57 y el HLA-DR13. Los HLAs (antígenos leucocitarios humanos) son moléculas de la superficie celular que "presentan" epítopos al sistema inmunológico, y algunos pueden hacerlo de manera más eficiente que otros.

HLA-B57, en particular, es conocido por dos cosas. Primero, las personas con la variedad B5701 son alérgicas al abacavir antirretroviral y no pueden tomarlo. En segundo lugar, sin embargo, HLA-B57 y HLA-DR13 están asociados con menores cargas virales de VIH y una progresión más lenta. El cincuenta por ciento de los no progresores a largo plazo que permanecen lejos de ART durante muchos años tienen HLA-B57, aunque solo el 1,5% al ​​5% de la mayoría de las poblaciones lo tienen.

La respuesta aguda de CD4 del sujeto C135 al VIH no fue causada por tener HLA-B57. En cambio, el tipo de HLA actuó como intermediario. Dado que su célula CD4 disparó IL-2 como una instrucción para destruir células infectadas por el VIH, la eficiencia con la que su HLA-57 mostraba el VIH en la superficie celular significaba que el efecto de IL-2 se amplificaba y aceleraba, asegurando su efectividad. quinta y última característica, y una que probablemente purgó todas las células infectadas por el VIH de su cuerpo: una respuesta de células CD8 (T-supresora T) fuerte y amplia a las células infectadas por el VIH. Esta respuesta fue pobre a menos que las células CD8 se cultivaran junto con las células CD4, lo que demuestra que la respuesta de CD4 al VIH tenía que ocurrir primero, antes de que las células CD8 'entendieran' que tenían que matar las células infectadas por el VIH.

Por lo tanto, la respuesta de C135 al VIH fue tan potente, en parte, probablemente porque su virus tardó mucho en replicarse, por lo que durante su infección inicial, su sistema inmunitario tuvo la oportunidad de desarrollar una respuesta anti-VIH efectiva y específica antes que el VIH muta lejos de la vulnerabilidad a esta respuesta, lo que se ha llamado el "escape inmune". El VIH generalmente gana la "carrera armamentista" entre la respuesta inmune del cuerpo y su capacidad para prevenirla, pero ocasionalmente puede perder la carrera en situaciones como esta, o durante el tratamiento temprano, o si está preparado para reconocer el VIH con un vacuna

Además, sin embargo, tenía factores genéticos que aseguraban que esta respuesta inmune temprana fuera particularmente rápida y eficiente, lo que podría haber asegurado que su VIH de acción lenta nunca tuvo tiempo de desarrollar resistencia a la respuesta inmune. En cambio, esta respuesta hizo lo que hace a la mayoría de los virus que no son VIH: se ha eliminado.

¿Los científicos podrían hacer que esto ocurra en otros? Probablemente todavía no

Entonces una cadena muy específica de características tuvo que unirse y actuar secuencialmente para garantizar que la respuesta inmune a lo que ya era un virus debilitado en el sistema de una persona era fuerte, específica y lo suficientemente rápido para hacer lo que nunca antes se había visto: que alguien limpie espontáneamente todo el VIH de su cuerpo, sin la necesidad de remedios.

Es posible que haya otros C135 por ahí. Él fue buscado y probado porque recibió sangre de un donante seropositivo, pero no estaba en una de las poblaciones con alto riesgo de VIH y era asintomático. Por lo tanto, puede haber otros controladores de élite que eliminaron su infección, sobre los cuales no sabemos, porque nunca supimos que tenían VIH. Por otro lado, los programas de prueba no descubrieron pacientes similares.

¿Podrían concebirse vacunas o terapias génicas que inducir cambios que imitar lo que sucedía naturalmente en esa persona? La respuesta es no, no en el presente. Aunque los científicos pueden concebir y haber concebido vacunas que reconozcan los segmentos p24 de que sus células CD4 eran sensibles, no tienen idea de cómo alterar las moléculas de HLA humanas para que actúen con la misma eficiencia que usaban en este asunto, o incluso si es posible . También hubo intentos de bloquear la función nef antes, pero nada que funcionó.

Sin embargo, el caso de C135 nos da algo que el caso de Timothy Ray Brown también hizo en 2008: una prueba de concepto. Esto muestra que pueden surgir circunstancias, aunque raramente, que permitan la curación espontánea o la remisión profunda del VIH, y la prueba de que esto puede suceder es lo que alienta a los investigadores de curación a que ocurra con más frecuencia.

Traducción de originales de Claudio Souza En el caso de que se produzca un accidente, Gus Cairns

Publicado: junio 11 2019
Referencias

Zaunders J et al. Posible depuración de infección por VIH-1 atenuada por Nef y LTR borrada por LTR por un controlador de élite con CCR5 Δ32 heterozigótico y genotipo HLA-B57. Journal of Virus Eradication, edición 2. Publicación en línea, junio de 2019.

Zaunders J et al. The Sydney Blood Bank Cohort: implicaciones para la aptitud viral como causa del control de la élite. Opinión actual sobre el VIH SIDA 6 (3): 151-6. Mayo de 2011. Ver el resumen aquí.

A mí mismo no me gusta la PreP dentro del contexto en el que se insertan

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