Enfermedades Oportunistas! ¡¿Qué son?! Y Que Son Ellas Enfermedades bacterianas Enfermedades Infecciosas
La neumonía o neumocistosis por VIH es una enfermedad potencialmente mortal y siempre aparece como una enfermedad oportunista.

Neumocistosis, o la neumonía por VIH es una de las enfermedades oportunistas más traicioneras y peligrosas.

Destaco este hecho por haber visto, desamparada y asombrada, a una familia que pierde a uno de sus seres más queridos. Entonces, tal vez es mi culpa, que estoy tratando de minimizar ahora, hablando abiertamente de ...

… Neumocistosis Por Neumocistosis Karinee

La neumocistosis fue algo que yo, Claudio, vi en un triste desfile de personas que, de alguna manera, murieron sofocadas en sus propias secreciones. No daré nombres. Incluso porque me cuesta recordarlos; Sus caras son suficientes para mí. En tiempos sin ART esto era una realidad con una gran posibilidad de "materialización" y, con ello, el resultado rara vez "Supervivencia".

Y esta supervivencia ...

Resumen

En los últimos 30 años, se han logrado grandes avances en nuestra comprensión del VIH / SIDA y la Pneumocystis neumonía (neumocistosis), pero todavía hay brechas significativas. Pneumocystis se clasifica como un hongo y es específico de la especie huésped, pero la comprensión de su reservorio, modo de transmisión y patogénesis es incompleta. La neumonía y la tuberculosis son enfermedades definitorias del SIDA.

La neumocistosis sigue siendo un diagnóstico frecuente que define el SIDA y es una neumonía oportunista frecuente en los Estados Unidos y Europa, pero los datos epidemiológicos comparables de otras áreas del mundo que están cargados de VIH / SIDA son limitados.

El agente de neumonía por VIH, el Pneumocystis No se puede cultivar

Pneumocystis no se puede cultivar, y la broncoscopia con lavado broncoalveolar es el procedimiento estándar de oro para diagnosticar la neumocistosis, pero las pruebas de diagnóstico no invasivas y los biomarcadores son prometedores.debe ser validado

Trimetoprima-sulfametoxazol es el tratamiento de primera línea recomendado y el régimen de profilaxis, pero la supuesta resistencia al fármaco sulfametoxazol-trimetoprima es una preocupación emergente. El estudio de la neumonía oportunista asociada al VIH (IHOP) se estableció para abordar estas brechas de conocimiento.

Esta revisión describe los avances recientes en la patogénesis, la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la neumocistosis asociada con el VIH y las áreas en curso de investigación clínica y traslacional que forman parte del estudio IHOP y los Estudios longitudinales de infecciones y complicaciones pulmonares asociadas al VIH (VIH pulmonar).

Neumonía Pneumocystis

Los pulmones son particularmente vulnerables en casos de SIDA.La prominencia de Pneumocystis La neumonía por neumocistosis como heraldo de la epidemia de VIH / SIDA y como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el VIH tiene atención y recursos sobre esta neumonía oportunista previamente inusual.

En los últimos 30 años, se han logrado grandes avances en nuestra comprensión del VIH / SIDA y la neumocistosis, pero todavía hay lagunas significativas. Esta revisión describe los avances recientes en la patogénesis, la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la neumocistosis asociada al VIH y las áreas en curso de investigación clínica y traslacional que forman parte del Estudio Internacional de Neumonías Oportunistas Asociadas al VIH (IHOP) y los Estudios Longitudinales de Infecciones por VIH complicaciones pulmonares y asociadas (VIH pulmonar).

Pneumocystis Es un eucariota oportunista que se clasifica como un hongo (1). El genero Pneumocystis Infecta especies de mamíferos y es específico de la especie huésped. La infección en humanos es causada por Pneumocystis jirovecii; Pneumocystis carinii actualmente se refiere a uno de los Pneumocystis especies que infectan ratones.

ANTECEDENTES Y PATOGENIA

Los seres humanos son un reservorio de P. jirovecii, aunque la relación exacta no se comprende completamente y también se han sugerido depósitos ambientales. La infección primaria ocurre temprano en la infancia, probablemente manifestándose como una enfermedad autolimitada del tracto respiratorio superior (2, 3), y la mayoría de los niños en todo el mundo tienen anticuerpos detectables entre 2 y 4 años (4-6).

Los estudios en animales demuestran que el Pneumocystis se transmite de animal a animal por aire. Los estudios en animales también muestran que los animales con Pneumocystis desarrollar neumocistosis después de la inmunosupresión (reactivación de infección latente) y que los animales inmunocomprometidos estén libres de Pneumocystis desarrollar neumocistosis después de la exposición a animales inmunocomprometidos infectados con Pneumocystis (nueva infección exógena) y animales inmunocompetentes que son colonizados por Pneumocystis.

Brotes de neumocistosis

Numerosos informes de brotes de racimos de neumocistosis entre diferentes poblaciones inmunocomprometidas apoyan la transmisión de persona a persona y la reciente adquisición de infección en la patogénesis de la neumocistosis en humanos.

Además, la tipificación molecular P. jirovecii los loci genéticos de las personas con neumocistosis demostraron la diversidad de P. jirovecii infectando humanos y proporcionó evidencia molecular para apoyar la transmisión interhumana y la infección reciente (7-9).

EPIDEMIOLOGIA

Antes de la epidemia de VIH / SIDA, la neumocistosis era poco común..

De noviembre de 1967 a diciembrePCP 1970, un total de 194 pacientes fueron diagnosticados con neumocistosis e informados a los Centros para el Control de Enfermedades, que era el único proveedor de isetionato de pentamidina, el único tratamiento para la neumocistosis en ese momento (10).

En 1981, dos informes de neumocistosis en 15 hombres previamente sanos que tuvieron relaciones sexuales con otros hombres y / o usuarios de drogas inyectables anunciaron el comienzo de la pandemia del VIH / SIDA (11, 12) que actualmente afecta a unos 33,4 millones de personas en todo el mundo y causaron aproximadamente 25 millones de muertes (13).

La neumocistosis es un diagnóstico frecuente de SIDA en los Estados Unidos y Europa. En su apogeo en los Estados Unidos, la neumocistosis fue El principal diagnóstico definitorio del SIDA y fue responsable de más de 20.000 nuevos casos de SIDA por año, de 1990 a 1993 (14-17).

Sin referencias

En este momento, el desastre fue más que cruel para mí, llevando mil a mi derecha y diez mil a mi izquierda, tantas veces y de tantas maneras que este tramo de salmos parecía más sádico que cualquier otra cosa. Mil veces por mil por lo correcto y diez mil por mí, por los calamares ... Sí, en esos momentos, estaría mejor, pero simplemente sucede de esa manera. Un funeral al día. A veces dos. Esto es crueldad incluso para mí.

¡Aquí viene un tonto, dice que no tiene "estas referencias" y se disculpa!

El único amigo para siempre, me parece que Braga tenía razón, es la muerte.

¡Lo hace, promete, viene, toma y se queda contigo para siempre!

En Europa, la neumocistosis fue la principal enfermedad definitoria del SIDA en el Informe de Vigilancia del VIH / SIDA 2008 de la Organización Mundial de la Salud, representando el 16,4% de los casos de SIDA diagnosticados en adultos y adolescentes ese año (18).

La neumocistosis sigue siendo una causa importante de SIDA en las cohortes de VIH de América del Norte y Europa.

En la Colaboración de cohorte de terapia antirretroviral, una red compuesta por 15 cohortes norteamericanas y europeas establecidas en 2000, la neumocistosis fue el segundo evento más frecuente para la definición de SIDA después de la candidiasis esofágica (19).

La neumocistosis sigue siendo una causa importante de neumonía asociada al VIH, pero las tasas de neumocistosis han disminuido.

San Francisco y la neumocistosis

En el Hospital General de São Francisco, casi 1.000 casos de neumocistosis asociados con el VIH fueron diagnosticados microscópicamente desde 1990 hasta 1993 (promedio de 250 casos por año).

Este número se ha reducido a 20 a 30 casos por año. La mayoría de estos casos ocurrieron en personas que no estaban recibiendo terapia antirretroviral o profilaxis contra la neumocistosis, y muchos desconocían su infección por VIH al momento de la presentación (21, 22). Esta experiencia es similar en otras instituciones, donde 23 a 31% de los casos de neumocistosis reportados ocurrieron en pacientes que fueron diagnosticados recientemente con infección por VIH en el momento de la neumocistosis (21, 23, 24).

Número anual de casos confirmados microscópicamente de Pneumocystis Neumonía (neumocistosis) diagnosticada en el Hospital General de San Francisco, 1990-2009. ART = terapia antirretroviral.

La neumocistosis asociada con el VIH se informa a tasas variables en todo el mundo (25, 26). Los estudios clínicos en África que realizaron una broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) en pacientes con neumonía infectados por VIH informan que la neumocistosis fue responsable del 0,8 al 38,6% de los casos (26-28). En el Hospital Mulago en Kampala, Uganda, la frecuencia de neumocistosis entre pacientes infectados por VIH hospitalizados con sospecha de neumonía que tenían microscopía de frotis negativo resistente al ácido y se sometieron a broncoscopia disminuyó de casi el 40% de la broncoscopia a menos del 10% (28, 29 ) Sin embargo, la mortalidad asociada con la neumocistosis sigue siendo alta. Aunque su incidencia actual es baja en Uganda, los pacientes con neumocistosis tuvieron una mortalidad más alta (75%, 3/4) que aquellos con cultivo positivo de tuberculosis pulmonar (31%, 59/190) o neumonía criptocócica (10%, 1/10) (30).

PRESENTACIÓN Y DIAGNÓSTICO

Clásicamente, la neumocistosis asociada con el VIH se presenta con fiebre, tos no productiva y disnea. Los síntomas pueden ser sutiles al principio, pero progresan gradualmente y pueden estar presentes durante varias semanas antes del diagnóstico. Esta presentación difiere de la que se observa típicamente en pacientes inmunocomprometidos sin VIH con neumocistosis en los que la duración de los síntomas suele ser mucho más corta (31). El examen pulmonar suele ser normal, pero, cuando es anormal, este es el hallazgo más frecuente.

Radiografía de tórax esencial para el diagnóstico

La radiografía de tórax es la base para la evaluación diagnóstica y demuestra opacidades bilaterales, simétricas, reticulares (intersticiales) o granulares (Figura 2) (32, 33). La neumocistosis también puede presentarse con neumotórax o neumotórax bilateral. Aunque es relativamente poco común, el neumotórax presenta un problema difícil, que a menudo requiere un manejo prolongado del tubo torácico. La neumocistosis ocasionalmente se presenta con una radiografía de tórax normal.

En estos casos, la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) puede ser útil. La TCAR del tórax muestra áreas irregulares de opacidad en vidrio esmerilado (Figura 3) (34).

¡Debemos tratar de evitar la neumocistosis! ¡Y la mejor manera es darse un capricho, después de probarse!

Para hacer esto, cuente los treinta días deperíodo de ventana y ponte a prueba! El examen SUS es, sí, confiable y no me hables de síntomas, después de treinta días es somatización

psicosomática es una ciencia

Aunque la presencia de opacidades en vidrio esmerilado no es específica para la neumocistosis, su ausencia argumenta enérgicamente contra el diagnóstico de neumocistosis, y ninguna otra prueba de diagnóstico para la neumocistosis o el tratamiento con neumocistosis generalmente se garantiza en estos casos (34).

No existe un enfoque universal para manejar la sospecha de neumocistosis. Algunas instituciones tratan a estas personas empíricamente, mientras que otras buscan un diagnóstico definitivo.

Independientemente del enfoque seleccionado, se recomienda un control estricto, ya que la presentación de la neumocistosis puede superponerse con otra neumonía asociada con el VIH, y los pacientes infectados por el VIH pueden tener más de una neumonía concomitante.

PCP

Tomografía computarizada

Tomografía computarizada de alta resolución del tórax que demuestra las opacidades del vidrio esmerilado características de un paciente infectado por VIH con Pneumocystis neumonía porque tenía una radiografía de tórax normal (cortesía de L. Huang, utilizada con permiso).

No puede ser cultivado

Pneumocystis no puede cultivarse, y el diagnóstico de neumocistosis depende de la visualización microscópica de formas quísticas o tróficas características en muestras respiratorias obtenidas con una mayor frecuencia de inducción de esputo o broncoscopia

La broncoscopia con BAL se considera el procedimiento estándar de oro para diagnosticar la neumocistosis en pacientes infectados por el VIH y tiene una sensibilidad reportada del 98% o más (20). Sin embargo, la broncoscopia requiere personal especializado, salas y equipos, además de ser costoso y tener un riesgo asociado de complicaciones.

Por lo tanto, la disponibilidad de la broncoscopia es limitada en muchas áreas del mundo que están cargadas de VIH / SIDA, y un procedimiento no invasivo preciso para diagnosticar la neumocistosis sería un avance clínico significativo.

La limitación de la bronquioscopia e incluso la violencia en el proceso generaron una necesidad

El desarrollo de ensayos de PCR específicos ha revolucionado el diagnóstico de muchas enfermedades infecciosas y ensayos de PCR para P. jirovecii han sido desarrollados P. jirovecii

Os Los ensayos de PCR combinados con muestras de BAL han demostrado ser sensibles para el diagnóstico de neumocistosis.

La disponibilidad de ensayos sensibles basados ​​en PCR ha llevado a estudios que examinaron si estos ensayos podrían combinarse con un procedimiento pulmonar no invasivo (los que han tenido una broncoscopia saben ...) para diagnosticar efectivamente la neumocistosis.

PCP

Dos estudios en el Hospital General de San Francisco examinaron muestras de lavado orofaríngeo (OPW; gárgaras) y probaron tres ensayos diferentes basados ​​en PCR, comparando los resultados con muestras de esputo o BAL inducida y el examen microscópico después de la tinción Diff-Quik como estándar. oro

Gold Standard OPW-PCR

Estos estudios encontraron que la OPW-PCR tenía una sensibilidad diagnóstica de hasta el 88% y una especificidad de hasta el 90% para la neumocistosis (35, 36). Factores de procedimiento, como la recolección de la muestra OPW antes del inicio del tratamiento con neumocistosis o dentro de 1 día después del inicio y con la tos intensa del paciente antes de la recolección de la muestra, aumentaron la sensibilidad de la prueba.

Aunque la sensibilidad de la OPW-PCR para la neumocistosis se aproxima a la microscopía BAL y puede exceder la de la microscopía de esputo inducida, la OPW-PCR puede detectar P. jirovecii ADN en ausencia de neumocistosis, lo que resulta en resultados de PCR falsos positivos. La especificidad imperfecta de la PCR para la neumocistosis probablemente esté relacionada con la naturaleza altamente sensible de estos ensayos y el hecho de que los pacientes infectados por el VIH y otros pacientes pueden ser colonizados con Pneumocystis (es decir, el Pneumocystis El ADN se detecta por PCR en ausencia de neumocistosis) (37, 38).

Todavía se necesitan muchos estudios

Se necesitan más estudios para determinar si la aplicación de un punto de corte en los ensayos cuantitativos de PCR se puede utilizar para distinguir entre neumocistosis y Pneumocystis colonización de.

Los ensayos de plasma y suero se estudiaron para el diagnóstico de neumocistosis. Un ensayo examinó la S-adenosilmetionina en plasma (SAM o AdoMet) como un biomarcador potencial para la neumocistosis. SAM es un importante intermediario bioquímico involucrado en las reacciones de metilación y síntesis de poliaminas (39, 40). El razonamiento original para desarrollar una prueba SAM fue que el Pneumocystis no tiene una SAM sintetasa y, por lo tanto, no puede sintetizar su propia SAM y debe recolectar este intermediario del host (un estudio posterior ha demostrado que el Pneumocystis tiene una SAM sintetasa funcional) (41).

Por lo tanto, los pacientes con neumocistosis pueden tener niveles bajos de MAS.

Una serie de estudios de Nueva York encontró que los niveles plasmáticos de AdoMet podrían usarse para distinguir entre pacientes infectados por VIH con neumocistosis y aquellos con neumonía no neumocistosis y sujetos de control sanos (39, 40).

En un estudio, los pacientes con neumocistosis tenían niveles plasmáticos de AdoMet significativamente más bajos en comparación con los pacientes con neumonía sin neumocistosis (neumonía bacteriana o tuberculosis), y no hubo solapamiento en los niveles de AdoMet entre estos dos grupos de pacientes (40). Un estudio posterior que midió SAM sérica encontró niveles superpuestos entre pacientes infectados por VIH con neumocistosis y aquellos con neumonía no neumocistosis (42).

No está claro si los resultados divergentes de estos estudios están relacionados con las diferencias entre los niveles de SAM plasmático y sérico, según la hipótesis, o con otros factores, y se necesitan más estudios.

biomarcador sérico (1-3) -β-D-glucano para la neumocistosis

Más recientemente, suero (1-3) -β-D-glucano, un componente de la pared celular de todos los hongos, incluidos Pneumocystis, se ha investigado como un biomarcador para la neumocistosis porque los pacientes con neumocistosis pueden tener niveles altos (43, 44).

Un informe encontró que los pacientes con neumocistosis con y sin infección subyacente por VIH tenían niveles séricos significativamente más altos de (1-3) -β-D-glucano en comparación con los pacientes sin neumocistosis (43). Usando un punto de corte de 100 pg / ml, otro estudio informó una sensibilidad diagnóstica del 100% y una especificidad del 96,4% (44). (1-3) -β-D-glucano está elevado en varias neumonías fúngicas, y esta prueba no puede distinguir entre etiologías fúngicas (p. Ej., Neumocistosis y Aspergilo especies de). Por lo tanto, aunque los resultados de estas pruebas de diagnóstico o biomarcadores no invasivos son prometedores, es necesaria una validación adicional, y la broncoscopia con BAL sigue siendo la prueba de diagnóstico estándar de oro para la neumocistosis.

TRATAMIENTO DE CFP

Trimetoprima-sulfametoxazol es el tratamiento de primera línea recomendado para la neumocistosis en pacientes infectados por VIH con neumocistosis leve, moderada y grave, con terapia intravenosa generalmente recomendada para pacientes con enfermedad moderada a grave y terapia oral utilizada para pacientes ambulatorios con enfermedad más leve. (45)

Los regímenes alternativos incluyen pentamidina intravenosa, clindamicina más primaquina, trimetoprima más dapsona y suspensión de atovacuona.

Los corticosteroides adyuvantes se recomiendan para pacientes con neumocistosis moderada a grave, como lo demuestra PaO2 menor de 70 mmHg o gradiente de oxígeno alveolar-arterial mayor de 35 mmHg (45). Los pacientes deben comenzar con corticosteroides adyuvantes al mismo tiempo que se inicia la terapia de neumocistosis.

La duración recomendada del tratamiento es de 21 días (45).

Sin embargo, una proporción sustancial de individuos no puede completar un ciclo completo de trimetoprima-sulfametoxazol debido a la toxicidad limitante del tratamiento o se cambia a un régimen de tratamiento alternativo debido al fracaso percibido del tratamiento (46).

Aunque solo hay datos limitados de ensayos controlados aleatorios prospectivos que comparan tratamientos de segunda línea con neumocistosis, un estudio observacional tricéntrico y una revisión sistemática sugieren que la combinación de clindamicina con primaquina es una alternativa efectiva a la pentamidina intravenosa como tratamiento de neumocistosis de segunda línea.

Profilaxis de quimioterapia por sulfametoxazol-trimetoprima

Este es también el régimen de primera línea recomendado para la profilaxis primaria y secundaria contra la neumocistosis. Los regímenes alternativos incluyen dapsona con o sin pirimetamina y leucovorina, suspensión de atovacuona y pentamidina en aerosol.

Los adolescentes y adultos infectados por el VIH, incluidas las mujeres embarazadas, deben recibir profilaxis contra la neumocistosis si el recuento de células CD4 + es inferior a 200 células / μl o si tienen antecedentes de candidiasis oral (profilaxis primaria) y después de un episodio de neumocistosis (profilaxis secundaria) ) 45).

Las personas con un recuento de células CD4 + por debajo del 14% y aquellas con antecedentes de enfermedad definitoria de SIDA también deben considerarse candidatos para la profilaxis de la neumocistosis (45).

Una vez iniciada, la profilaxis contra la neumocistosis se recomienda de por vida, pero puede suspenderse en adolescentes y adultos infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral combinada y que han respondido con un aumento en el recuento de células CD4 + por debajo de 200 / µl por encima de 200 / μl durante al menos 3 meses (45).

Una posible excepción son los pacientes que desarrollaron neumocistosis cuando el recuento de células CD4 + fue superior a 200 células / μl; Es probable que estos individuos permanezcan en la profilaxis de la neumocistosis, independientemente del recuento de células CD4 + (45).

Después de la interrupción de la profilaxis de la neumocistosis, se demostró el riesgo de neumocistosis posterior en la terapia antirretroviral combinada con un recuento sostenido de células CD4 + por encima de 200 células / μl (y generalmente acompañado de una supresión sostenida del ARN en plasma por debajo de los límites de detección) extremadamente bajo, pero se han descrito casos raros (49).

La profilaxis debe reanudarse si el recuento de células CD4 + cae por debajo de 200 células / μl (45). Datos recientes de una colaboración de 12 cohortes sugieren que la incidencia de neumocistosis es baja en personas infectadas con VIH con un recuento de células CD4 + de 100 a 200 células / µl y niveles de ARN por debajo de 400 copias / ml, independientemente del uso de profilaxis. Neumocistosis, lo que sugiere que puede ser seguro detener la profilaxis antes, aunque se necesitan datos adicionales (50).

PUTATIVOS-trimetoprima sulfametoxazol RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS EN P. carinii

El uso generalizado de trimetoprima-sulfametoxazol para la profilaxis de la neumocistosis se ha asociado con aumentos en la resistencia a la bacteria trimetoprima-sulfametoxazol (51) y ha generado preocupaciones sobre la posible resistencia a los medicamentos con trimetoprima-sulfametoxazol. P. jirovecii (52).

Se han planteado preocupaciones similares sobre el uso de atovacuona y la resistencia potencial a los medicamentos con atovacuona (53). La resistencia a los medicamentos con trimetoprima-sulfametoxazol también puede dar lugar a la resistencia a trimetoprima más dapsona (una sulfona), lo que limita aún más las opciones terapéuticas disponibles para tratar (y prevenir) la neumocistosis. La incapacidad de cultivar P. jirovecii ha obstaculizado los esfuerzos para documentar la resistencia a los medicamentos en Pneumocystis, pero los investigadores exploraron este importante problema examinando mutaciones genéticas en los genes de dihidrofolato reductasa (DHFR) y dihidropteroato sintasa (DHPS), los objetivos enzimáticos para trimetoprima y sulfa (sulfametoxazol y dapsona), respectivamente.

Y correlacionando las mutaciones genéticas observadas con los resultados clínicos (52).

Se eligió este enfoque porque se ha demostrado que las mutaciones genéticas de DHFR y DHPS causan resistencia a los medicamentos, como se demuestra en otros microorganismos, como Plasmodium falciparum (54).

Seis estudios examinados P. jirovecii Mutaciones de DHFR en pacientes con neumocistosis con y sin infección subyacente por VIH en los Estados Unidos, Japón, Europa, Sudáfrica y Tailandia (55-60). Los primeros dos estudios informaron que las mutaciones de DHFR eran poco comunes y no estaban relacionadas con el uso de trimetoprima como parte de la profilaxis de la neumocistosis (es decir, trimetoprima-sulfametoxazol) (55, 56).

En estos estudios, se encontraron mutaciones de DHFR no sinónimas, lo que resultó en la sustitución de aminoácidos en el 0% (0/37) y el 7% (2/27) de las muestras de neumocistosis.

Trimetropina no asociada con mutaciones neumocísticas de Kanrinee

Se encontró una proporción similar (4%, 5/128 muestras) en el estudio más grande hasta la fecha, que tampoco encontró asociación entre el uso de trimetoprima y la presencia de mutaciones DHFR no sinónimas (59).

Por el contrario, un estudio europeo informó sobre mutaciones DHFR no sinónimas en el 33% (11/33) de las muestras de neumocistosis (57). Este estudio encontró que el uso de inhibidores de DHFR (trimetoprima o pirimetamina) para la profilaxis de la neumocistosis se asoció con la presencia de mutaciones de DHFR (P = 0,008) y que la mayoría de los pacientes con mutaciones de DHFR estaban recibiendo pirimetamina (n = 7) en lugar de trimetoprima (n = 2) como parte de su régimen de profilaxis.

Inhibidores de DHFR

Este estudio plantea la posibilidad de que diferentes inhibidores de DHFR puedan seleccionar diferentes mutaciones de DHFR o pueden seleccionar mutaciones de DHFR no sinónimos en diferentes frecuencias.

Dado que no se informaron resultados en este estudio, no se sabe si la presencia de mutaciones en el gen DHFR está asociada con una mayor morbilidad, mortalidad o fracaso del tratamiento con neumocistosis en personas que reciben trimetoprima-sulfametoxazol o trimetoprima más dapsona.

En comparación con seis estudios de DHFR, se examinaron más de 20 estudios. P. jirovecii Mutaciones de DHP entre pacientes con neumocistosis con y sin infección subyacente por VIH en América del Norte, Europa, Asia, África, América del Sur y Australia.

Sulfas

La preponderancia de los estudios sobre DHPS en comparación con DHFR se refiere al hecho de que el sulfametoxazol es más activo contra Pneumocystis en comparación con trimetoprima en modelos animales de neumocistosis y, por lo tanto, se esperaría que las mutaciones de DHPS fueran más importantes que las mutaciones de DHFR para el desarrollo del potencial de trimetoprima.

Resistencia a los medicamentos con sulfametoxazol.

Estos estudios informan un amplio rango en la frecuencia de mutaciones de DHPS (de 3,7 a 81%) (58, 61, 62).

En general, estos estudios también revelan una variación geográfica en las proporciones de mutaciones de DHPS observadas, con las proporciones más altas reportadas en los Estados Unidos (San Francisco) y las proporciones más bajas reportadas en España y Sudáfrica.

Además, algunos estudios informan un aumento en la proporción de mutaciones de DHPS con el tiempo (63). Específicamente, dos mutaciones no sinónimas que resultan en sustituciones de aminoácidos en la posición de aminoácidos 55 (Thr → Ala) y / o en la posición 57 (Pro → Ser) se informan casi exclusivamente (64, 65).

En general, estos estudios demostraron una asociación significativa entre el uso de sulfa (sulfametoxazol o dapsona) como parte de la profilaxis de la neumocistosis y la presencia de mutaciones no anónimas de DHON (52).

Un hallazgo digno de mención

Este hallazgo es notable porque el locus DHPS está bien mantenido en Pneumocystis obtenido de otros mamíferos y debido a que rara vez se encuentran mutaciones de DHPS en primates no humanos (66), lo que sugiere que el uso de sulfamidas en humanos seleccionado P. jirovecii DHPS mutaciones de.

En varios estudios, la presencia de mutaciones de DHPS se ha relacionado con malos resultados en personas infectadas con VIH con neumocistosis.

Un estudio informó que la presencia de mutaciones de DHPS fue un predictor independiente asociado con un aumento de la mortalidad de 3 meses (razón de riesgo ajustada, 3,10; intervalo de confianza del 95%, 1,19-8,06; P = 0,01) (67).

Otro estudio señaló que la presencia de mutaciones DHPS se asoció con un mayor riesgo de fracaso del tratamiento con neumocistosis con trimetoprim-sulfametoxazol o trimetoprima más dapsona (RR = 2,1; P = 0,01) (68).

Hubo una falla en los tratamientos con trimetoprima-sulfametoxazol

Finalmente, un pequeño estudio informó que los cuatro pacientes con mutaciones de DHPS que fueron tratados con trimetoprima-sulfametoxazol fallaron la terapia con neumocistosis (69).

Por el contrario, otros estudios no han podido demostrar estas asociaciones y, en cambio, informaron que los factores de riesgo como la baja albúmina sérica y el ingreso temprano en la UCI fueron predictores más fuertes de mortalidad por neumocistosis que la presencia de mutaciones DHPS (62).

Por lo tanto, existe una aparente paradoja con respecto a la importancia clínica de las mutaciones de DHPS y las inferencias relacionadas con la supuesta resistencia al fármaco sulfametoxazol-trimetoprima.

En contraste

Los estudios informan consistentemente que la mayoría de los pacientes con neumocistosis y mutaciones de DHPS tratadas con trimetoprim-sulfametoxazol responden a este tratamiento (62, 67, 68, 70). Sin embargo, los pacientes con mutaciones de DHP que son tratados con trimetoprima-sulfametoxazol tienden a tener peores resultados en comparación con aquellos con DHPS de tipo salvaje, que son tratados con trimetoprima-sulfametoxazol y con aquellos con mutaciones de DHP que son tratados con una base. sin régimen de sulfa (62).

La explicación precisa de estas observaciones no está clara, pero se han postulado mutaciones concomitantes de DHFR, bajos niveles séricos de trimetoprima-sulfametoxazol y factores del huésped como co-factores potenciales para el fracaso del tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol en pacientes con mutaciones de neumocistosis y DHPS

Ningún estudio ha examinado todos estos factores postulados al mismo tiempo en pacientes con neumocistosis. Hasta que se pueda definir mejor la importancia clínica de DHPS y posiblemente las mutaciones de DHFR, los médicos que tratan a pacientes con neumocistosis deben usar trimetoprim-sulfametoxazol como terapia de primera línea en todos los pacientes, a menos que esté contraindicado por una reacción alérgica o efectos adversos .

Otro estudio

El estudio longitudinal de infecciones y complicaciones pulmonares asociadas con el VIH (pulmón VIH) es un nuevo consorcio colaborativo, multi-R01 de proyectos de investigación establecidos por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) para examinar una amplia gama de enfermedades. enfermedades pulmonares infecciosas y no infecciosas que afectan a las personas que viven con el VIH / SIDA. Los objetivos específicos del estudio del VIH pulmonar, el diseño del estudio y los protocolos de estudio se describen en el suplemento en línea de esta edición. Dentro del Estudio de VIH Pulmonar, ocho centros clínicos realizan sus propios estudios de investigación separados, pero también participan bajo la administración del NHLBI y un centro de coordinación de datos para realizar estudios colaborativos en múltiples ubicaciones y a nivel grupal.

Cada sitio clínico tiene su propio enfoque de investigación. El estudio IHOP se centra en las neumonías oportunistas, especialmente la neumocistosis, pero incluye el establecimiento de una base de datos clínica y de muestras que permite la investigación sobre tuberculosis, neumonía bacteriana y otras neumonías oportunistas. Por ejemplo, los estudios sobre tuberculosis, la neumonía oportunista dominante en África subsahariana, se incorporan a la infraestructura de IHOP.

La mortalidad

Los objetivos específicos del estudio IHOP incluyen:

(1) determinan la frecuencia y mortalidad de la neumonía oportunista asociada al VIH en una cohorte longitudinal internacional y prueban la hipótesis de que la neumocistosis está asociada con una mayor mortalidad.

(2) estiman la sensibilidad y especificidad de las herramientas moleculares para el diagnóstico de neumocistosis y tuberculosis y prueban las hipótesis de que las muestras de OPW combinadas con ensayos de PCR son pruebas sensibles para diagnosticar la neumocistosis y la tuberculosis; y

(3) prueban la hipótesis de que las mutaciones del gen DHPS están asociadas con una mayor morbilidad y mortalidad y exploran mecanismos potenciales para estos resultados. IHOP y Lung HIV han establecido bancos de muestras vinculados a datos clínicos, y se alienta a los investigadores interesados ​​en estudiar la neumonía oportunista asociada al VIH a contactar a los autores de esta revisión.

CONCLUSIONES

La pandemia del VIH / SIDA ha sido testigo de avances significativos en nuestra comprensión del VIH / SIDA y la neumocistosis, una de las enfermedades prominentes asociadas con la pandemia. Esta revisión describe los avances recientes en la patogénesis, la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la neumocistosis asociada con el VIH y las áreas en curso de investigación clínica y traslacional que forman parte de los estudios de VIH IHOP y pulmonar. Los estudios IHOP y Lung HIV han establecido un banco de muestras clínicas, acompañado de datos clínicos para futuros estudios. Dada la disminución en la incidencia de neumocistosis, pero su importancia duradera como causa de morbilidad y mortalidad en pacientes infectados por el VIH y otros pacientes inmunodeprimidos, este banco de muestras puede acelerar y profundizar nuestra comprensión de P. jirovecii y neumocistosis.

Conociendo mejor el SIDA ¡puede darle una mejor visión de por qué es mejor hacer la prueba! En este caso, más vale tarde que nunca, el viejo que yace allí está listo para morir ”.

Traducido por Claudio Souza, el original Neumonía por Pneumocystis asociada al VIH

Notas

Con el apoyo del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, otorga las subvenciones HL087713, HL090335 y HL090335-02S1.

Divulgación del autor: Un LH recibió apoyo financiero de la Fundación para Nuevos Diagnósticos Innovadores (FIND). AC y JLD recibieron apoyo financiero de la OMS y FIND.

SdB y JK no tienen relación financiera con una entidad comercial que tenga interés en el tema de este manuscrito. SM recibió apoyo financiero de Abbott y la Fundación Gates.

RFM recibió honorarios por conferencias de Gilead y Merck. PDW, WW y HM no tienen relación financiera con una entidad comercial que tenga interés en el tema de este manuscrito.

Si necesita hablar y no pudo encontrarme a mí o a Beto Volpe, esta es una opción mucho más equilibrada, Beto, también puede enviar su mensaje. Tal vez pueda tomarme un tiempo. Reviso los mensajes al mediodía, poco después, de hecho, a las 20:00.
Cada vez es más difícil para mí, todo esto, escribir.
Y termino necesitando un intervalo entre un párrafo y otro.

Pero asegúrese de una cosa que aprendí:

¡El tiempo y la paciencia resuelven casi todo!
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